エナルモデポー ステロイド。 併用禁止薬剤等一覧 (例示)

京都医療センター

エナルモデポー ステロイド

【0004】 CD73は、いくつかの種類の癌細胞並びに、制御性T細胞(Treg)及び骨髄由来制御細胞(MDSC)を含む免疫細胞の表面上で高度に発現される。 化学療法または他のストレスのかかる条件に屈しようとしている悪性細胞から多量に放出されたATPは速やかにアデノシンに転化され、このアデノシンは腫瘍の微小環境中に蓄積する。 アデノシン受容体を活性化することにより、腫瘍内アデノシンは、癌細胞が免疫監視機構から逃れることに対して有利に働き、従って腫瘍の進行を促進する。 CD73を標的とすることは、抗癌療法の有効性を増進させる有望な方法を示し、腫瘍の進行を制限し、様々な癌を治療するための新たな治療方法を提供する。 CD73のより高い発現レベルは、腫瘍の血管新生、侵襲性、化学療法に対する抵抗性、及び転移、並びに乳癌を始めとする癌における患者のより短い存命期間と関連する。 CD73阻害剤は、腫瘍の進行及び転移を制御するために用いることができる。 【0005】 CD73の阻害は結果としてアデノシンを低減することから、CD73阻害剤は、アデノシン並びに、A 1、A 2A、A 2B及びA 3を含むアデノシン受容体に対するアデノシンの作用によって媒介される疾患または障害の治療に用いることができる。 従って、CD73阻害剤は、免疫応答を増進させる、免疫を増進させる、及び炎症を増大させるためのみならず、うつ病及びパーキンソン病を含む神経、神経変性、並びにCNSの障害及び疾患、脳及び心臓の虚血疾患、睡眠障害、線維症、免疫及び炎症性疾患、並びに癌を含む、広範囲の疾病の治療に用いることができる。 免疫、炎症及び癌におけるアデノシン及びCD73の役割に関する総説については、非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3;及び非特許文献4を参照されたい。 【0135】 本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「C i〜Jシクロアルキル」とは、i〜jの環形成炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素部分をいい、該部分は、任意選択で、当該環構造の一部として1または複数のアルキレン基を含んでいてもよい。 シクロアルキル基は、単環式または(例えば、2,3若しくは4の縮合環を有する)多環式の環系を含むことができる。 また、シクロアルキルの定義には、当該のシクロアルキル環に縮合した(すなわち、該シクロアルキル環と共通の結合を有する)1または複数の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体も包含される。 シクロアルキル基の1または複数の環形成炭素原子は、酸化されてカルボニル結合を形成してもよい。 いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、C 3〜10シクロアルキル、C 3〜7シクロアルキル、またはC 5〜6シクロアルキルである。 例示としてのシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニルなどが挙げられる。 更なる例示としてのシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。 【0138】 本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「C i〜jハロアルキル」とは、同一または異なっていてよい、1のハロゲン原子〜2s+1のハロゲン原子を有するアルキル基をいい、但し「s」は当該アルキル基中の炭素原子の数であり、該アルキル基はi〜jの炭素原子を有する。 いくつかの実施形態において、上記ハロアルキル基はフッ素化のみされている。 いくつかの実施形態において、上記ハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。 いくつかの実施形態において、上記ハロアルキル基はトリフルオロメチルである。 いくつかの実施形態において、上記アルキル基は、1〜6または1〜4の炭素原子を有する。 【0139】 本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「ヘテロアリール」とは、窒素、イオウ及び酸素から選択される1または複数のヘテロ原子環員を有する、単環式または(例えば、2,3若しくは4の縮合環を有する)多環式の芳香族ヘテロ環状部分をいう。 いくつかの実施形態において、上記ヘテロアリール基は、1、2、3、または4のヘテロ原子環員を有する。 いくつかの実施形態において、上記ヘテロアリール基は、1,2、または3のヘテロ原子環員を有する。 いくつかの実施形態において、上記ヘテロアリール基は、1または2のヘテロ原子環員を有する。 いくつかの実施形態において、上記ヘテロアリール基は、1のヘテロ原子環員を有する。 いくつかの実施形態において、上記ヘテロアリール基は、5〜10員または5〜6員である。 いくつかの実施形態において、上記ヘテロアリール基は5員である。 いくつかの実施形態において、上記ヘテロアリール基は6員である。 上記ヘテロアリール基が複数のヘテロ原子環員を含む場合、当該ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよい。 【0140】 本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」とは、任意選択で、環構造の一部として1または複数の不飽和を含んでもよく、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される少なくとも1のヘテロ原子環員を有する、非芳香族ヘテロ環式環系をいう。 いくつかの実施形態において、上記ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3、または4のヘテロ原子環員を有する。 いくつかの実施形態において、上記ヘテロシクロアルキル基は、1、2、または3のヘテロ原子環員を有する。 いくつかの実施形態において、上記ヘテロシクロアルキル基は、1または2のヘテロ原子環員を有する。 いくつかの実施形態において、上記ヘテロシクロアルキル基は、1のヘテロ原子環員を有する。 上記ヘテロシクロアルキル基が環内に複数のヘテロ原子を含有する場合、当該ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよい。 環形成員の例としては、CH、CH 2、C(O)、N、NH、O、S、S(O)、及びS(O) 2が挙げられる。 ヘテロシクロアルキル基は、単環式またはスピロ系を含む(例えば、2,3若しくは4の縮合環を有する)多環式の環系を包含することができる。 上記ヘテロシクロアルキル基の環(複数可)中の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、スルフィニル、若しくはスルホニル基(または他の酸化された結合)を形成してもよく、あるいは窒素原子は四級化されてもよい。 いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、5〜10員、4〜10員、4〜7員、5員、または6員である。 【0141】 本明細書に記載の化合物は不斉であることができる(例えば、1または複数の立体中心を有する)。 別段の表示がない限りにおいて、鏡像異性体及びジアステレオマーなどの全ての立体異性体が意図される。 化合物名または構造が立体中心の立体化学に関して言及していない場合には、立体中心における全ての可能な配置が意図される。 不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離することができる。 光学的に不活性な出発物質から光学活性体を調製する方法は、ラセミ混合物の分割による、または立体選択的合成によるなど、当技術分野で公知である。 オレフィン、C=N二重結合などの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物中に存在することができ、全てのかかる安定な異性体が本発明において企図される。 本発明の化合物のcis及びtrans幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されてもよい。 【0142】 本発明の化合物がキラル中心を含む場合、当該化合物は可能な立体異性体のいずれであってもよい。 単一のキラル中心を有する化合物においては、当該キラル中心の立体化学は、(R)または(S)であることができる。 2のキラル中心を有する化合物においては、当該キラル中心の立体化学はそれぞれ独立して(R)または(S)であることができ、従って該キラル中心の配置は(R)及び(R)、(R)及び(S)、(S)及び(R)、または(S)及び(S)であることができる。 3のキラル中心を有する化合物においては、当該の3のキラル中心のそれぞれの立体化学は独立に(R)または(S)であることができ、従って該3のキラル中心の配置は、(R)、(R)及び(R);(R)、(R)及び(S);(R)、(S)及び(R);(R)、(S)及び(S);(S)、(R)及び(R);(S)、(R)及び(S);(S)、(S)及び(R);または(S)、(S)及び(S)であることができる。 【0143】 化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。 方法の一例としては、光学活性な塩形成性有機酸であるキラル分割用の酸を用いる分別再結晶が挙げられる。 【0145】 本発明の化合物はまた互変異性体も包含する。 互変異性体は、プロトンが同時に移動することを伴う、単結合の隣接する二重結合との交換によって生じる。 互変異性体は、同一の実験式及び総電荷を有する異性のプロトン化状態である、プロトン移動互変異性体を含む。 互変異性形態は平衡状態にあるか、または適宜の置換によって一方の形態に立体的に固定することができる。 【0149】 いくつかの実施形態において、本発明の化合物、またはそれらの塩は、実質的に単離される。 「実質的に単離される」とは、当該化合物が、該化合物が形成されたまたは検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。 部分的な分離としては、例えば、本発明の化合物に富む組成物を挙げることができる。 実質的な分離としては、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、または少なくとも約99重量%の本発明の化合物、またはそれらの塩を含む組成物を挙げることができる。 化合物及びそれらの塩の単離方法は、本技術分野における常套手段である。 【0152】 本発明はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含む。 本明細書では、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、存在する酸または塩基部分をその塩形態に転化することによって修飾された、開示される化合物の誘導体を指す。 薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。 本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機または有機の酸から形成される、親化合物の従来からの非毒性の塩が挙げられる。 本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。 概括的には、かかる塩は、水中若しくは有機溶媒中、または両者の混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、化学量論量の適宜の塩基または酸と反応させることによって調製することができ、上記溶媒は一般には、エーテル、酢酸エチル、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくはブタノール)、またはアセトニトリル(MeCN)のような非水媒体が好ましい。 【0154】 開示される化合物のあるものは、種々の立体異性体として存在してもよい。 立体異性体は、それらの空間的配置のみが異なる化合物である。 鏡像異性体(複数)は、最も一般的には、それらが、キラル中心として作用する不斉に置換された炭素原子を含むために、それらの鏡像を重ね合わせることができない対の立体異性体である。 「鏡像異性体」とは、互いの鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子の一方を意味する。 ジアステレオマー(複数)は、最も一般的には、それらが、2以上の不斉に置換された炭素原子を含むために、鏡像としての関係をもたない立体異性体である。 構造式中の記号「*」は、キラル炭素中心の存在を表す。 「R」及び「S」は、1または複数のキラル炭素原子周りの置換基の配置を表す。 従って、「R *」及び「S *」は、1または複数のキラル炭素原子周りの置換基の相対的な配置を示す。 【0157】 本発明の化合物は、異性体特異的合成または異性体混合物からの分割のいずれかによって、個々の異性体として調製することができる。 従来の分割技法としては、光学活性な酸を用いた、異性体の対の各異性体の遊離塩基の塩の形成(その後に分別晶析及び遊離塩基の再生を行う)、光学活性なアミンを用いた、異性体の対の各異性体の酸の形態の塩の形成(その後に分別晶析及び遊離酸の再生を行う)、光学的に純粋な酸、アミン若しくはアルコールを用いた、異性体の対の各異性体のエステル若しくはアミドの形成(その後にクロマトグラフィーによる分離及びキラル補助基の除去を行う)、または種々の周知のクロマトグラフィー法を用いた、出発物質若しくは最終生成物のいずれかの異性体混合物の分割が挙げられる。 これらは市販品として入手可能であり、または、例えば、Chemical Synthesis of Nucleoside Analogues by Pedro Merino,第1版,John Wiley & Sons,2013、及び他の刊行物において参照される、文献公知の方法により合成することができる。 最も一般的な合成方法は、非プロトン性溶媒中、ルイス酸の存在下での、様々なヘテロ環を有する完全に保護されたリボースの置換を含む。 これらのチオメチル類似体を合成する最も一般的な方法は、Hughes,David L.,Organic Reactions,(米国、ニュージャージー州ホーボーケン),42,1992に参照されるように、光延反応を経由する。 アルコール、アミン等の種々の官能基を反応順序に適合する保護基によって保護することは、常に賢明なことである。 様々な保護基及びそれらの適合性が、Greene及びWuts,Protective Groups in Organic Chemistry,第2版,John Wiley & Sons,1991及びそれ以降の版に十分に記載されている。 同様に、ヌクレオシド塩基またはヘテロ環化合物のアミンは、反応条件及び反応スキームに適合性がある種々の保護基で保護することができる。 【0168】 ステップ1:活性メチレン化合物からのジアゾ化合物の合成は文献周知であり、F.A.Carey,R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry,第2版,Plenum,1983に記載される。 マロン酸エステルまたはホスホノ酢酸エステルなどの種々の活性メチレン化合物が文献周知であり、市販品として入手可能な出発物質から合成することができる。 これらの活性メチレン化合物は、ベンゼン、アセトニトリル、THF、DMF、DCM等の非プロトン性溶媒中、無機または有機塩基の存在下で、アリールスルホニルアジドなどの種々のジアゾ転移試薬と反応させることができる。 次いで、上記ジアゾ試薬は種々の精製技法を用いて単離され、慎重に保存され且つ取り扱われる。 上記ジアゾはまた、New Syntheses of Diazo Compounds,Gerhard Maas,Angew.Chem.Int.Ed.,2009,48,8186に記載のように、アミンからジアゾ化反応によって、またはケトンからヒドラジンとの反応によって合成することもできる。 【0169】 ステップ2:カルベン挿入反応は文献周知であり、U.H.Brinke,Advances in Carbene Chemistry,第3巻,Elsevier,2001に記載される。 これらの反応は多くの場合、不活性雰囲気中で、ベンゼン、トルエン、またはDCMなどの非プロトン性溶媒中、ロジウムまたは銅を含む種々の金属触媒によって触媒されて行われる。 かかるカルベン挿入反応に関して、文献において、様々な立体選択的な合成を実現することができ、この合成スキームに利用することができる。 【0170】 ステップ3:ステップ2からの中間体中の酸性プロトンは、種々のハロゲン化アルキル、アルデヒド、塩化アシル等によって更にアルキル化することができる。 上記アルキル化剤は、アルキル、アリール、またはヘテロ環で適宜に置換されたハロアルカンとすることができる。 これらのアルキル化剤はまた、脱離基を形成するトシル酸エステル、メシル酸エステル等として修飾された、アルキルアルコールとすることもできる。 塩基及び溶媒の選択は、最適なアルキル化条件を付与するように選択される。 活性化されたメチレンのアルキル化は文献に十分に記載され、F.A.Carey,R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry,第2版,Plenum,1983及び後続の版に説明される。 これらの実施形態に関するアルキル化の最も好ましい経路は、THF中のNaHまたはDMF中の炭酸セシウムまたはTHF中のLDAである。 【0171】 ステップ4:ヌクレオシド中の様々なヘテロ環及び塩基を、種々の反応によって更につくり込むことができる(R=置換基)。 かかる転化はRichard Larock,Comprehensive Organic Transformations,第4版,VCH社,1989及び後続の版に十分に記載されている。 アミン及びチオールを用いる求核置換は、適宜の温度で、プロトン性または非プロトン性溶媒中で行うことができる。 アルコールによる置換は、多くの場合、KOtBuまたはトリエチルアミンまたは炭酸セシウムなどの無機塩基などの塩基の存在を必要とする。 あるいは、鈴木反応、根岸反応、スティレ Sonigishara反応またはヘック反応などの金属媒介カップリングを用いて、ヘテロ環系にアルキル及びアリール基、アミン、アルコール、及びチオールを付与することができる。 一般的に、ヘテロ環及びヌクレオシドの塩基中へ置換基を導入するために、鈴木カップリング及び根岸カップリングを用いることができる。 あるいは、出発物質に対してこれらの反応を用い、その後、最終化合物への一連のステップを通してそれらをつくり込むことができる。 【0172】 ステップ5:ステップ2〜4からの中間体は、種々の脱保護方法によって最終生成物に転化することができる。 上記脱保護方法は、当該化合物の完全性を維持するように選択される。 非常に多くの場合、最初のステップはリン酸保護基の脱保護を含む。 この脱保護は、室温または加温した条件下で、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、トリメチルシリルブロミドを用いることによって実現することができる。 他の方法としては、リン酸エステル部分のベンジル基を除去するための水素化条件を用いることを伴ってもよい。 それに続いて、非プロトン性すなわちプロトン性でない溶媒中で強酸を用いた酸感受性基の脱保護を行ってもよい。 保護基は、キラリティーの完全性及び当該分子の全体的な安定性に対する脱保護条件の感受性を維持するように選択される。 マロン酸エステル及びエステルの場合には、酸感受性官能基が最初に除去され、続いて塩基加水分解によってまたは水素化によって酸保護基の除去が行われる。 酸及びリン酸エステルに対する種々の保護及び脱保護方法は周知であり、Greene及びWuts,Protective Groups in Organic Chemistry,第2版,John Wiley & Sons,1991及びそれ以降の版に詳細に記載される。 【0178】 用語「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」とは、共に製剤される本化合物の薬理学的活性を損なわない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。 【0180】 経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳化液、ミクロ乳化液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。 不活性希釈剤以外に、上記経口投与用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び香料などのアジュバントを含むことができる。 【0181】 注射製剤、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、適宜の分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。 用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンゲル溶液、USP及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。 また、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。 この目的に対しては、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無菌の不揮発性油を用いることができる。 更に、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の製剤に用いられる。 【0183】 提供される化合物の効果を引き延ばすために、多くの場合に、皮下または筋内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい。 これは、水に対する溶解度が低い結晶性または非晶性の物質の懸濁液を用いることによって実現することができる。 ここで、当該化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、該溶解速度は、今度は、結晶の大きさ及び結晶形態に依存し得る。 あるいは、非経口投与される化合物の剤形の遅延吸収は、当該化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって実現される。 ポリマーに対する化合物の比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。 他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)が挙げられる。 デポー注射製剤はまた、身体組織に適合するリポソームまたはミクロ乳化液中に当該化合物を封入することによっても調製される。 【0184】 経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。 かかる固体剤形においては、上記活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの、少なくとも1種の不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体及び/または、a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤または増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアガムなどの結合剤、c)グリセリンなどの保湿剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤、h)カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、並びにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と混合される。 カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、当該剤形は緩衝剤を含んでもよい。 【0185】 同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いることができる。 錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及び外殻を用いて製剤することができる。 これらの固体剤形は、任意選択で不透明化剤を含んでいてもよく、また、これらは、腸管の特定の部分においてのみ、またはそこで優先的に、任意選択にて遅延する形態で、活性成分(複数可)を放出する組成物の固体剤形であってもよい。 用いることができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。 同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いることができる。 【0186】 提供される化合物はまた、上記のように1種または複数種の賦形剤を用いてマイクロカプセル化された形態とすることもできる。 錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及び外殻を用いて製剤することができる。 かかる固体剤形においては、上記活性化合物をスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも1種の不活性希釈剤と混合してもよい。 かかる剤形はまた、常法通りに、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどの錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化補助剤を含んでいてもよい。 カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、当該剤形はまた緩衝剤を含んでいてもよい。 これらの固体剤形は、任意選択で不透明化剤を含んでいてもよく、また、これらは、腸管の特定の部分においてのみ、またはそこで優先的に、任意選択にて遅延する形態で、活性成分(複数可)を放出する組成物の固体剤形であってもよい。 用いることができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。 【0187】 本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤が挙げられる。 本活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体及び任意の必要な防腐剤または必要に応じて緩衝剤と混合される。 眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であることが企図される。 更に、本発明は、化合物の身体への制御された送達を提供するという更なる利点を有する経皮貼付剤の使用を企図する。 かかる剤形は、適宜の媒体中に本化合物を溶解または調合することによって作製することができる。 皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために、吸収促進剤を用いることもできる。 上記速度は、速度制御膜を設けることによって、またはポリマーマトリクス若しくはゲル中に当該化合物を分散させることによって制御することができる。 【0191】 本明細書に記載の化合物及び組成物は、概括的には、CD73の阻害に有用である。 従って、いくつかの実施形態において、本発明はCD73の阻害方法を提供する。 更なる実施形態において、本発明は、対象における、CD73によって媒介される疾患または障害の治療方法であって、上記対象に対して本発明の化合物または組成物を投与することを含む、上記治療方法を提供する。 より詳細には、本明細書に記載の化合物及び組成物はCD73の阻害剤として作用する。 より詳細には、本明細書に記載の化合物及び組成物は、CD73の抗炎症活性及び/または免疫抑制活性を阻害するように作用する。 更なる実施形態において、本発明は、CD73の抗炎症活性及び/または免疫抑制活性の阻害方法を提供する。 【0192】 本明細書では、用語「治療」、「治療する」及び「治療すること」とは、本明細書中に記載のように、疾患若しくは障害またはその1若しくは複数の症状を、後戻りさせる、緩和する、その発症を遅延させる、あるいはその進行を抑制することをいう。 いくつかの実施形態において、治療は、1または複数の症状を発症した後に施されてもよい。 すなわち治癒のための治療である。 他の実施形態において、治療は、症状が出ていない状態で施されてもよい。 例えば、治療は、感受性の個体に対して、(例えば、症状の履歴に照らして及び/または遺伝的若しくは他の感受性因子に照らして)症状の発症の前に施されてもよい。 すなわち、予防的な治療である。 治療は、症状が解消した後に、例えば該症状の再発を予防するまたは遅延させるために、継続されてもよい。

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本稿では加齢に伴うアンドロゲンの変化、臨床症状、臨床診断、アンドロゲン補充療法(androgen replacement therapy; ART)の現状と問題点に加え、勃起障害(erectile dysfunction; ED)についても解説する。 ポイント• 男性更年期障害は加齢に伴うアンドロゲンの低下に起因する• アンドロゲンの変化は、生理的活性のある free testosterone でみられる。 診断治療には、泌尿器科・心療内科・精神科・整形外科などが連携することが大切である。 TTは加齢による変化が認められないという報告から、60歳以降は次第に減少するというものまで様々であるが、FTは加齢により低下し、SHBGは加齢とともに増加すると言われている。 特にFTは20歳代から90歳代までほぼ直線的に漸減するとされている(図2)。 最近は、ホルモン活性の弱いアルブミン結合型テストステロンを合わせて「生理的意義を有するテストステロン(bioavailable testosterone; BT)」と称され、PADAM(男性更年期障害)の診断上、重要な指標と理解されている。 TTが加齢にあまり影響されないとしても、血中FTは加齢とともに減少、SHBGは加齢とともに増加することから、BTの加齢に伴う低下は顕著となるといえる。 一方実際の臨床の場ではSHBGの測定はルーチンでは行えないため、抗原抗体反応で直接測ったFT値がBT値の代わりに使用されていることが多い。 DHEA(dehydroepiandrosterone)とその硫酸エステルであるDHEA-S(dehydroepiandrosterone-sulfate)は副腎皮質から主に分泌されるアンドロゲンである。 DHEAはテストステロンと比しアンドロゲン作用が弱いため余り重要視されていなかったが、最近多くの可能性を有するホルモンとして期待されている。 動物実験ではDHEAには抗糖尿病、抗動脈硬化、抗肥満、抗骨粗鬆症、抗癌、抗自己免疫等の種々の有益な作用が証明されている。 ヒトでは加齢に伴い血中DHEAが低下すると言われている。 DHEAとDHEA-Sの血中半減期はそれぞれ30分、7~20時間とDHEA-Sの方が長いため、臨床マーカーとしてDHEA-Sが用いられることが多い。 臨床症状 PADAMの臨床症状• 精神・心理症状 : 落胆、うつ、苛立ち、不安、神経過敏、生気消失、疲労感• 身体症状 : 関節・筋肉関連症状、発汗、ほてり、睡眠障害、記憶・集中力低下、肉体的消耗感• 性機能関連症状 : 性欲低下、勃起障害、射精感の消失 男性更年期は正式な病名ではなく、通称である。 主な症状は上記、表に通りであるが、精神面では不安やいらいら、うつ、疲労感など 身体面では 関節痛、ほてり、不眠など 女性の更年期とよく似ている。 女性では、閉経に伴い急激に女性ホルモンが低下するのが原因に対し、男性では通常、30歳ごろから徐々にアンドロゲンが低下し、その下がり方が大きいと症状がでると言われている。 なぜ、通常より低下が著しいのかは医学的には証明困難であるが、職場の人間関係やリストラ、住宅ローン、教育費、介護など、さまざまな要因、ストレスが影響していると考えられている。 臨床診断 診断には問診票や、精巣や前立腺の大きさ・PSA prostate specific antigen:前立腺特異抗原)値、前述のアンドロゲン値などを総合して行う。 当然のことながら、症状によっては 泌尿器科、診療内科、精神科、整形外科等が連携することが不可欠である。 安易に単科で判断することはかえって危険である。 問診票としては下記の2票が代表的である(問診票はブルー文字のリンクからダウンロード可能)。 Metabolism 49, 1239-1242, 2000 2. Aging Male 2, 105-114, 1999 PADAMとうつ病との診断・鑑別については Beck depression inventory などのうつ病の症状スコアがあるが、精神・心理症状と性機能については上記の問診票と共通する。 PADAMでは筋肉痛、自立神経反応などの体の疲労を訴える患者が多いが、うつ病をどう鑑別するか、またうつ病患者のうちどういうタイプの患者がPADAM症状を訴えるか現在は未整理の状況である。 疑われる場合は専門医に相談することが肝要である。 一方、臨床的にはアンドロゲン補充療法によりうつ病が軽快することも少なくない。 またその反面、うつ病を治療するとアンドロゲン値の上昇を認めるとうい報告もあり、本病態はうつ病と密接な関連があることが示唆される。 (文献) Barrett-Connor E, von Muhlen DG and Kritz Silverstein D: Bioavailable testosterone and depressed mood in older men: The Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab 84, 573-577, 1999 アンドロゲン補充療法(androgen replacement therapy; ART)の現状と問題点 アンドロゲン補充療法の治療効果 1. 体脂肪減少 2. 筋肉量、筋力の増加 3. 骨密度の改善 4. 血清脂肪プロフィールの変化、インスリン感受性の増加 5. 気分、性欲、健康観の改善 (文献) 1. Behre HM, von Eckhardstein S, Kliesch S et al: Long term substitution of hypogonadal men with transscrotal testosterone over 7-10 years.? Clin Endocrinol 50, 629-635, 1999 2. Snyder PL, Peachey H, Berlin JA et al: Effects of testosterone replacement in hypogonadal men.? J Clin Endocrinol Metab 82, 2670-2677, 2000 治療薬 アンドロゲン補充の方法として欧米では注射剤、経口剤、ゲル剤、パッチ添加剤があるが、現在わが国で保険適応となっているのは注射剤のみである。 注射剤:testosterone enanthate(エナルモンデポー:帝国臓器);10日程度で薬剤が除放されるため、通常2週間おきに125~250mgを筋注する(投与後に急激に非生理的にテストステロン値が上昇し、その後減少していくために患者は気分の変調を実感することがある) 2. 経口剤:メチルテストステロン;わが国で許可されているが肝毒性があり、またHDLコレステロールを低下する作用があり、本治療には使用すべきではないと考えられている。 経口剤:testosterone undecanoate;リンパ管吸収型の脂肪酸エステル経口剤。 肝毒性がないことから世界的に広く使われているが、本邦では未承認 4. ゲル剤:注射剤の煩雑性がなく、通院頻度は少ないため、海外では普及している。 またパッチ添加剤に比べ皮膚過敏症が少なく、テストステロンを増加させる効果も高いとされ、今後注目を集めると考えられる 5. DHEA補充療法: 抗加齢としての有用性が検討されている。 高齢男女にDHEAを毎日50mg投与したところsense of well beingの改善を認めたという報告や筋力の増強、fat massの減少を認めたという報告が散見されるが、有用性を認めないという報告もあり現時点ではその臨床評価の見解は一定していない。 ARTと前立腺癌および前立腺肥大症 前立腺はアンドロゲン依存性の臓器であり、前立腺がんもアンドロゲンにより増殖する。 潜在がんを有する高齢男性は少なからず存在するが、ARTが潜在がんを臨床がんとして発症させるか否かは議論のあるところである。 PSA(prostate specific antigen)は前立腺のマーカーとして広く知られているが、ARTによるPSAの変化に関しては若干の上昇が認められるという報告も散見されるが多くは変化がなかったという報告が多く、統計学的は有意な変化は認めていない。 現状ではARTは前立腺癌患者、前立腺癌の疑いのある患者には禁忌とされているが、ARTによる前立腺がんの発症の危険性は高くないと考えられている。 ARTによる前立腺肥大症とそれに関連した下部尿路症状(尿閉、排尿困難、残尿感、頻尿など)の影響に関しては、排尿症状を有しない対象群では、前立腺容積は約12%増大したが、血中PSAおよび自他覚的排尿症状に変化は認めないという報告があるが、中等度以上の前立腺肥大症を有する対象者には現在のところ相対的禁忌と考えられている。 ART開始前後では前立腺疾患の評価、経過観察が重要である。 ARTを開始する前には直腸診、PSA採血、(経直腸的超音波断層法)を行い前立腺がん、前立腺肥大症をスクリーニングする。 がんが疑われる場合は前立腺針生検を行い前立腺がんをrule outする。 ART開始後3, 6, 12ヶ月、その後は年1回は 直腸診、PSA採血を行う。 PSAが基礎値から1. に続く.

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81 【指定国】 AP BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW ,EA AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM ,EP AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR ,OA BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG ,AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT [式中、 N 1〜N 5は窒素原子であり; X 1〜X 2は炭素原子であり; 破線で結合しているR基は、存在するか、又は該R基が、共有二重結合により別の原子と結合している原子に連結している場合には存在せず; 直線及び破線の両方で表されている結合は、該結合が共有単結合又は共有二重結合であり得ることを示し; 縮合複素環系は、X 1と二重結合を形成するN 2又はN 3との、及びX 2と二重結合を形成するN 4又はN 5との3個の二重結合を含み; R 1は、ヒドロキシル、エステル、カルボン酸、又は-O-R 10であり; R 2、R 4、R 5、R 7〜R 9は、独立して、H、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シクロアルケニル、場合によって置換されたアリールであり; R 3及びR 6は、H、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シクロアルケニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換された複素環、ハロゲン化物、ヒドロキシル、カルボニル、アルデヒド、カルボキシル、エステル、アルコキシ、カルボキシアミド、アミン、イミン、アジド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、及びホスフェートから独立して選択され; R 10は、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シクロアルケニル、場合によって置換されたアリール、及び場合によって置換された複素環から選択される] 又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグを含む阻害有効量の組成物と接触させることを含む、方法。 [式中、 N 1〜N 5は窒素原子であり; X 1〜X 2は炭素原子であり; 破線で結合しているR基は、存在するか、又は該R基が、共有二重結合により別の原子と結合している原子に連結している場合には存在せず; 直線及び破線の両方で表されている結合は、該結合が共有単結合又は共有二重結合であり得ることを示し; 縮合複素環系は、X 1と二重結合を形成するN 2又はN 3との、及びX 2と二重結合を形成するN 4又はN 5との3個の二重結合を含み; R 1は、ヒドロキシル、エステル、カルボン酸、又は-O-R 10であり; R 2、R 4、R 5、及びR 7は、独立して、H、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シクロアルケニル、場合によって置換されたアリールであり; R 10は、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シクロアルケニル、場合によって置換されたアリール、及び場合によって置換された複素環から選択される] 又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグを含む、請求項1に記載の方法。 [式中、 N 1〜N 5は窒素原子であり; X 1〜X 2は炭素原子であり; 破線で結合しているR基は、存在するか、又は該R基が、共有二重結合により別の原子と結合している原子に連結している場合には存在せず; 直線及び破線の両方で表されている結合は、該結合が共有単結合又は共有二重結合であり得ることを示し; 縮合複素環系は、X 1と二重結合を形成するN 2又はN 3との、及びX 2と二重結合を形成するN 4又はN 5との3個の二重結合を含み; R 1は、ヒドロキシル、エステル、カルボン酸、又は-O-R 10であり; R 2、R 4、R 5、R 7〜R 9は、独立して、H、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シクロアルケニル、場合によって置換されたアリールであり; R 3及びR 6は、H、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シクロアルケニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換された複素環、ハロゲン化物、ヒドロキシル、カルボニル、アルデヒド、カルボキシル、エステル、アルコキシ、カルボキシアミド、アミン、イミン、アジド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、及びホスフェートから独立して選択され; R 10は、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シクロアルケニル、場合によって置換されたアリール、及び場合によって置換された複素環から選択される] の構造を有する1つ以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグの治療有効量又は阻害有効量を含む、局所的プロバイオティック組成物。 [式中、 N 1〜N 5は窒素原子であり; X 1〜X 2は炭素原子であり; 破線で結合しているR基は、存在するか、又は該R基が、共有二重結合により別の原子と結合している原子に連結している場合には存在せず; 直線及び破線の両方で表されている結合は、該結合が共有単結合又は共有二重結合であり得ることを示し; 縮合複素環系は、X 1と二重結合を形成するN 2又はN 3との、及びX 2と二重結合を形成するN 4又はN 5との3個の二重結合を含み; R 1は、ヒドロキシル、エステル、カルボン酸、又は-O-R 10であり; R 2、R 4、R 5、及びR 7は、独立して、H、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シクロアルケニル、場合によって置換されたアリールであり; R 10は、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シクロアルケニル、場合によって置換されたアリール、及び場合によって置換された複素環から選択される] 又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグを含む、請求項13に記載の局所的プロバイオティック組成物。 【0005】 微生物の寄託 本発明の例示的微生物 表皮ブドウ球菌 Staphylococcus epidermidis MO34及び表皮ブドウ球菌MO38 を、2018年3月22日に、ブダペスト条約の下で、American Type Culture Collection、10801 University Boulevard、Manassas、Va. epi-MO34 UCSD 20180315 として、寄託した。 本寄託物は、試料の最新の分譲要請が寄託機関により受理された後の少なくとも5年間、寄託の日付後の少なくとも30年間、又は関連特許の法的強制力のある期間のいずれか最長の期間、承認された寄託機関において維持され、突然変異、非生育又は破壊の場合には交換される。 これらの細胞株の公共への利用可能性に対する全ての制限は、その出願から特許の発行時に撤回不能に取り除かれる。 [式中、N 1〜N 5は窒素原子であり;X 1〜X 2は炭素原子であり;破線で結合しているR基は、存在するか、又は該R基が、共有二重結合により別の原子と結合している原子に連結している場合には存在せず;直線及び破線の両方で表されている結合は、該結合が共有単結合又は共有二重結合であり得ることを示し;縮合複素環系は、X 1と二重結合を形成するN 2又はN 3との、及びX 2と二重結合を形成するN 4又はN 5との3個の二重結合を含み;R 1は、ヒドロキシル、エステル、カルボン酸、又は-O-R 10であり;R 2、R 4、R 5、R 7〜R 9は、独立して、H、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シクロアルケニル、場合によって置換されたアリールであり;R 3及びR 6は、H、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シクロアルケニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換された複素環、ハロゲン化物、ヒドロキシル、カルボニル、アルデヒド、カルボキシル、エステル、アルコキシ、カルボキシアミド、アミン、イミン、アジド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、及びホスフェートから独立して選択され;R 10は、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シク ロアルケニル、場合によって置換されたアリール、及び場合によって置換された複素環から選択される] を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグを提供する。 [式中、N 1〜N 5は窒素原子であり;X 1〜X 2は炭素原子であり;破線で結合しているR基は、存在するか、又は該R基が、共有二重結合により別の原子と結合している原子に連結している場合には存在せず;直線及び破線の両方で表されている結合は、該結合が共有単結合又は共有二重結合であり得ることを示し;縮合複素環系は、X 1と二重結合を形成するN 2又はN 3との、及びX 2と二重結合を形成するN 4又はN 5との3個の二重結合を含み;R 1は、ヒドロキシル、エステル、カルボン酸、又は-O-R 10であり;R 2、R 4、R 5、及びR 7は、独立して、H、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シクロアルケニル、場合によって置換されたアリールであり;R 10は、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シクロアルケニル、場合によって置換されたアリール、及び場合によって置換された複素環から選択される] を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグを提供する。 また別の実施形態では、上記医薬組成物は、少なくとも1つの付加的な活性剤を含む。 また更なる実施形態では、少なくとも1つの付加的な活性剤は、化学療法剤である。 また更なる実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、及び細胞傷害性抗生物質からなる群から選択される。 更なる実施形態では、抗がん剤は、シスプラチン CDDP 、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロルエタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、エトポシド VP16 、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシルータンパク質転移酵素阻害剤、トランスプラチナ transplatinum 、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、6-メルカプトプリン;カペシタビン;クラドリビン;クロファラビン;シタラビン;ドキソルビシン;フルダラビン;フロクスウリジン;ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;メトトレキサート;ペメトレキセド;ペントスタチン;プレドニゾン;プロカルバジン及びメトトレキサート、又はその任意の類似体若しくは誘導変異体からなる群から選択される。 【0016】 表皮ブドウ球菌 S. epidermidis は6-HAPを産生し、これはDNA合成を阻害し、腫瘍症に対する保護をもたらす可能性を有することが見いだされた。 宿主防御における皮膚細菌に関する有益な役割は、黄色ブドウ球菌 S. aureus 感染に抵抗する共生細菌にとっての役割の観察所見と一致するが、この概念を、がん及び前がん性新生物 例えば、乳頭腫及び日光角化症 に対する宿主防御機能まで更に拡張する。 その上、6-HAPを産生する表皮ブドウ球菌株の減少により、対象の皮膚がんを発症するリスクが増加し得る。 更なる実施形態では、プロバイオティック共生微生物は、表皮ブドウ球菌株である。 別の実施形態では、上記組成物は、局所的又は経皮的な送達用に製剤化される。 また別の実施形態では、上記組成物は、ローション剤、シェイクローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、フォーム剤、散剤、固形剤、ペースト剤、又はチンキ剤の形態である。 更なる実施形態では、上記組成物は、1つ以上の日焼け防止剤を更に含む。 日焼け防止剤の例として、アミノ安息香酸、アボベンゾン、シノキセート、ジオキシベンゾン、エカムスル、エンスリゾール、ホモサレート、メラジメート、オクトクリレン、オクチノキセート、オクチサレート、オキシベンゾン、パジメートO、スリソベンゾン、二酸化チタン、サリチル酸トロールアミン、及び酸化亜鉛が含まれるが、これらに限定されない。 また更なる実施形態では、皮膚保護用組成物は、1つ以上の局所的抗生物質を更に含む。 局所的抗生物質の例として、スルフアセトアミドナトリウム、バシトラシン、ポリミキシンb、エリスロマイシン、スルファジアジン銀、ネオマイシン、レタパムリン、及びムピロシンが含まれるが、これらに限定されない。 【-1】正常なヒト皮膚から単離された表皮ブドウ球菌株が、抗菌活性を有する非タンパク質分子を産生することを示す図である。 a A群連鎖球菌 GAS に対する放射拡散アッセイによる、正常なヒト皮膚から単離された、44株の表皮ブドウ球菌株からの培養上清の抗菌活性に関するスクリーニング。 データは、各株の馴化培地の増殖阻害域の直径を表す。 b 表皮ブドウ球菌MO34の培養上清から、ポリヒドロキシメチルを使用したHPLCにより精製された、抗菌性化合物の溶出プロファイル。 5精製工程の最後の工程を示す。 挿入パネルは、GASに対する放射拡散アッセイに関する各画分の抗菌活性を表す。 緑色線は、アセトニトリル中のH 2Oの勾配を表す。 GASに対する抗菌活性は、放射拡散アッセイにより決定した。 【】6-HAPを産生する表皮ブドウ球菌株によるコロニー形成が、皮膚表面の病原菌に対する抗菌活性を向上させることを示す図である。 a〜b 6-HAPを産生する表皮ブドウ球菌 MO34 、非抗菌株 ATCC1457 、又はビヒクルのいずれかによりコロニー化したマウス皮膚の、GAS又はメチシリン耐性の黄色ブドウ球菌 MRSA 曝露に対する抗菌活性。 マウス背部皮膚に表皮ブドウ球菌 MO34若しくはATCC1457 又はPBS ビヒクル を2時間塗布した。 次に、病原体を皮膚表面に6時間塗布した。 GAS 溶血性 及び表皮ブドウ球菌 非溶血性 用の血液寒天プレートに、又はMRSA マンニトール陽性:卵黄反応を伴う大きな黄色コロニー 及び表皮ブドウ球菌 マンニトール陰性:卵黄反応を伴わない小さいピンク色コロニー 用の卵黄を伴うマンニトール塩寒天にプレーティングしたスワブ試料の連続希釈液を、スワビングし、計数することにより、細菌生存度を測定した。 各点は、個々のマウスからのデータを表す。 【-2】6-HAPが、DNA重合の直接的阻害剤であることを示す図である。 【-3】6-HAPが、DNA重合の直接的阻害剤であることを示す図である。 e〜f クレノウ断片ポリメラーゼによるin vitroでのDNA伸長を遮断する、6-HAPの能力。 g アデニンの存在下における、6-HAPのGASに対する抗菌活性。 GASを、アデニンを伴うか又は伴わず、6-HAPを含有する培地中で20時間インキュベートした。 GAS生存度を、CFUを計数することにより測定した。 【-1】6-HAPが、マウスにおける深在性皮膚感染症を改善し、B16黒色腫の成長を遅らせることを示す図である。 a〜c GASによる皮膚感染症に対する、6-HAPの単回筋肉内注射の効果。 感染病変のサイズを、Image-Jソフトウェアにより測定した a。 感染後の第1日及び第3日における、6-HAP又はビヒクルで処置したマウスの、感染した皮膚 矢印 の代表的画像を b に示す。 感染した皮膚を、細菌注射の24及び72時間後に取り除き、PBS中で均質化した c。 寒天プレート上にホモジネートの連続希釈液をプレーティングすることにより、CFUを数え挙げた。 【-2】6-HAPが、マウスにおける深在性皮膚感染症を改善し、B16黒色腫の成長を遅らせることを示す図である。 a〜c GASによる皮膚感染症に対する、6-HAPの単回筋肉内注射の効果。 感染病変のサイズを、Image-Jソフトウェアにより測定した a。 感染後の第1日及び第3日における、6-HAP又はビヒクルで処置したマウスの、感染した皮膚 矢印 の代表的画像を b に示す。 感染した皮膚を、細菌注射の24及び72時間後に取り除き、PBS中で均質化した c。 寒天プレート上にホモジネートの連続希釈液をプレーティングすることにより、CFUを数え挙げた。 【-1-1】6-N-ヒドロキシアミノプリンを産生する表皮ブドウ球菌株が、SKH-1無毛マウスにおけるUV-誘発性の皮膚腫瘍形成を抑制することを示す図である。 表皮ブドウ球菌ATCC1457を、6-HAPを産生しない対照株として使用した。 各マウスにおける腫瘍発生率及び腫瘍数を毎週記録した。 表皮ブドウ球菌ATCC1457 c 又はMO34 d で処置されたマウスにおける、12週での、UV-誘発性の腫瘍形成の代表的画像を示す。 【-1-2】6-N-ヒドロキシアミノプリンを産生する表皮ブドウ球菌株が、SKH-1無毛マウスにおけるUV-誘発性の皮膚腫瘍形成を抑制することを示す図である。 表皮ブドウ球菌ATCC1457を、6-HAPを産生しない対照株として使用した。 各マウスにおける腫瘍発生率及び腫瘍数を毎週記録した。 表皮ブドウ球菌ATCC1457 c 又はMO34 d で処置されたマウスにおける、12週での、UV-誘発性の腫瘍形成の代表的画像を示す。 【-2】6-N-ヒドロキシアミノプリンを産生する表皮ブドウ球菌株が、SKH-1無毛マウスにおけるUV-誘発性の皮膚腫瘍形成を抑制することを示す図である。 表皮ブドウ球菌ATCC1457を、6-HAPを産生しない対照株として使用した。 各マウスにおける腫瘍発生率及び腫瘍数を毎週記録した。 表皮ブドウ球菌ATCC1457 c 又はMO34 d で処置されたマウスにおける、12週での、UV-誘発性の腫瘍形成の代表的画像を示す。 【】表皮ブドウ球菌の皮膚単離株及び実験室株による6-HAPの産生を示す図である。 a〜d 正常なヒト皮膚の表面から単離された表皮ブドウ球菌のMO34 a 及びMO38 b 株、又はATCC12228 c 及びATCC1457 d 実験室株を、TSB中で終夜培養した。 6-HAPを、方法項に基づいて、培養上清から部分的に精製した。 左のパネルは、Sep-Pak工程 方法を参照されたい 後の、TSKgel NH2-100アミノカラム 4. LLC、東京、日本 に関する、6-HAPのHPLC-溶出プロファイル 矢印 を示す。 溶出プロファイルを、270nmにおいて監視した。 緑色線は、アセトニトリル中のH 2Oの勾配を表す。 右のパネルは、GASに対する放射拡散アッセイに関する各画分の抗菌活性を表す。 【】ヒトケラチン産生細胞及び脂腺細胞の細胞膜を直接破壊する、6-HAPの能力を示す図である。 ビヒクル 0. LDH放出を、Cytotoxicity Detection Kit LDH Roche、Mannheim、ドイツ を用いて、提供されたプロトコールに基づいて決定した。 【0024】 本明細書で述べた全ての刊行物は、その刊行物に記載され、本明細書の記載と関連して使用され得る方法論を説明し、開示する目的で、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。 しかしながら、組み込まれた刊行物又は参照文献及び本出願において明確に述べられるか又は定義されたものの両方に見いだされる任意の同様又は同一の用語に関して、本出願において明確に述べられたその用語の定義又は意味が、あらゆる点で規定するものとする。 上記及び本文全体を通して論じられる刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。 本明細書の何ものも、本発明者らが、先行開示によって、このような開示に先行する権利を持たないことを承認するものとして解釈されてはならない。 【0025】 用語「アルキル」は、炭素及び水素原子からなり、炭素間に共有単結合を含有する有機基を指す。 一般に、「アルキル」は、本発明で使用される場合、別段に明記されない限り、1〜20個の炭素原子を含有する有機基を指す。 2個以上の炭素がある場合、炭素は直鎖で連結してもよく、あるいは3個以上の炭素がある場合、炭素はまた、親鎖が1個以上の2級炭素、3級炭素、又は4級炭素を含有するように分岐で連結してもよい。 アルキルは、別段に明記されない限り、置換されていても、又は非置換であってもよい。 置換アルキル基には、中でも、アリール基で置換されたものが含まれ、これらも同様に場合によって置換され得る。 特定のアルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロブチル、n-ペンチル、分岐ペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、分岐ヘキシル、及びシクロヘキシル基が含まれ、これらの全ては場合によって置換される。 特定の置換アルキル基には、ハロアルキル基、特にトリハロメチル基、特にトリフルオロメチル基が含まれる。 【0026】 用語「アルケニル」は、炭素及び水素原子からなり、2個の炭素間に少なくとも1個の共有二重結合を含有する有機基を指す。 一般に、「アルケニル」は、本発明で使用される場合、別段に明記されない限り、1〜20個の炭素原子を含有する有機基を指す。 C 1-アルケニルは、親鎖の原子と1個の二重結合を形成し得るが、3個以上の炭素のアルケニル基は、2個以上の二重結合を含有し得る。 場合によっては、アルケニル基は共役し、他の場合にはアルケニル基は共役せず、また他の場合にはアルケニル基は、共役の連続した伸長部分及び非共役の連続した伸長部分を有してもよい。 加えて、2個以上の炭素がある場合、炭素は直鎖で連結してもよく、あるいは4個以上の炭素がある場合、炭素はまた、親鎖が1個以上の2級炭素、3級炭素、又は4級炭素を含有するように分岐で連結してもよい。 アルケニルは、別段に明記されない限り、置換されていても、又は非置換であってもよい。 置換アルケニル基には、中でも、アルキル又はアリール基で置換されたものが含まれ、これらの基も同様に場合によって置換され得る。 特定のアルケニル基には、エテニル、プロパ-1-エニル、プロパ-2-エニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-2-エニル、分岐ペンテニル、ヘキサ-1-エニル、分岐ヘキセニルが含まれ、これらの全ては場合によって置換される。 【0027】 用語「アルキニル」は、炭素及び水素原子からなり、2個の炭素間に共有三重結合を含有する有機基を指す。 一般に、「アルキニル」は、本発明で使用される場合、別段に明記されない限り、1〜20個の炭素原子を含有する有機基を指す。 C 1-アルキニルは、親鎖の原子と1個の三重結合を形成し得るが、3個以上の炭素のアルキニル基は、2個以上の三重結合を含有し得る。 2個以上の炭素がある場合、炭素は直鎖で連結してもよく、あるいは5個以上の炭素がある場合、炭素はまた、親鎖が1個以上の2級炭素、3級炭素、又は4級炭素を含有するように分岐で連結してもよい。 アルキニルは、別段に明記されない限り、置換されていても、又は非置換であってもよい。 【0030】 用語「アリール」は、本発明で使用される場合、環原子として炭素のみを含有する、局在パイ電子雲を有する共役平面環系を指す。 本発明の目的上、「アリール」は、1〜7個のアリール環を包含し、アリールが1環より多い場合は、アリール環は、連結するか、縮合するか、又はこれらの組合せとなるように結び付く。 アリールは、置換されていても若しくは非置換であってもよく、又は2個以上のアリール環の場合は、1個以上の環が非置換であってもよく、1個以上の環が置換されていてもよく、又はこれらの組合せであってもよい。 置換アリール基には、中でも、アルキル又はアルケニル基で置換されたものが含まれ、これらの基も同様に場合によって置換され得る。 特定の置換アリール基には、モノ、ジ、トリ、テトラ、及びペンタハロ置換フェニル基;モノ、ジ、トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、及びヘプタハロ置換されたナフタレン基;3-又は4-ハロ置換フェニル基、3-又は4-アルキル-置換されたフェニル基、3-又は4-アルコキシ-置換されたフェニル基、3-又は4-RCO-置換されたフェニル、5-又は6-ハロ置換ナフタレン基が含まれる。 より詳細には、置換アリール基には、アセチルフェニル基、特に4-アセチルフェニル基;フルオロフェニル基、特に3-フルオロフェニル及び4-フルオロフェニル基;クロロフェニル基、特に3-クロロフェニル及び4-クロロフェニル基;メチルフェニル基、特に4-メチルフェニル基、及びメトキシフェニル基、特に4-メトキシフェニル基が含まれる。 特定のアリール基には、フェニル基、ビフェニル基、及びナフチル基が含まれ、これらの全ては場合によって置換される。 【0031】 本発明の目的上、用語「がん」は、細胞増殖性障害、新生物、前がん性細胞障害及びがんを包含して使用される。 したがって、「がん」は、転移又は腫瘍成長に至り得る異常な細胞増殖を起こす任意の細胞を指す。 いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、結腸直腸がん、膵がん、膀胱がん、乳がん、三種陰性乳がん、卵巣がん及び肺がんからなる群から選択される。 【0032】 用語「シクロアルキル」は、本発明で使用される場合、少なくとも3個の炭素原子を含有するが、環を形成するように連結した12個以下の炭素原子を含有するアルキルを指す。 本発明の目的上、「シクロアルキル」は、1〜7個のシクロアルキル環を包含し、シクロアルキルが1環より多い場合は、シクロアルキル環は、連結するか、縮合するか、又はこれらの組合せとなるように結び付く。 「シクロアルキル」はまた、二環式及び三環式-ベースの基も含み得る。 シクロアルキルは、置換されていても若しくは非置換であってもよく、又は2個以上のシクロアルキル環の場合は、1個以上の環が非置換であってもよく、1個以上の環が置換されていてもよく、又はこれらの組合せであってもよい。 【0033】 用語「シクロアルケニル」は、本発明で使用される場合、少なくとも3個の炭素原子を含有するが、環を形成するように連結した12個以下の炭素原子を含有するアルケンを指す。 本発明の目的上、「シクロアルケニル」は、1〜7個のシクロアルケニル環を包含し、シクロアルケニルが1環より多い場合は、シクロアルケニル環は、連結するか、縮合するか、又はこれらの組合せとなるように結び付く。 「シクロアルケニル」は、二環式及び三環式-ベースの基を含み得る。 シクロアルケニルは、置換されていても若しくは非置換であってもよく、又は2個以上のシクロアルケニル環の場合は、1個以上の環が非置換であってもよく、1個以上の環が置換されていてもよく、又はこれらの組合せであってもよい。 特定のアルケニル基には、シクロプロパ-1-エニル、シクロブタ-1-エニル、シクロブタ-2-エニル、シクロペンタ-1-エニル、シクロヘキセニルが含まれ、これらの全ては場合によって置換される。 【0034】 用語「複素環」は、本発明で使用される場合、少なくとも1個の非炭素環原子を含有する環構造を指す。 本発明の目的上、「複素環」は、1〜7個の複素環を包含し、複素環が1環より多い場合は、複素環は、連結するか、縮合するか、又はこれらの組合せとなるように結び付く。 複素環は、ヘテロアリール若しくは非芳香族であってもよく、又は2個以上の複素環の場合は、1個以上の環が非芳香族であってもよく、1個以上の環がヘテロアリールであってもよく、又はこれらの組合せであってもよい。 複素環は、置換されていても若しくは非置換であってもよく、又は2個以上の複素環の場合は、1個以上の環が非置換であってもよく、1個以上の環が置換されていてもよく、又はこれらの組合せであってもよい。 典型的には、非炭素環原子は、N、O、S、Si、Al、B、又はPである。 2個以上の非炭素環原子がある場合は、これらの非炭素環原子は、同じ元素であるか、又はN及びO等の異なる元素の組合せのいずれかであり得る。 複素環の例として:アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフランテトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジヒドロピリジン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピンホモピペラジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシド等の単環式複素環;並びにインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4-ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2-ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、及びキノリジジン等の多環式複素環が含まれるが、これらに限定されない。 上述の多環式複素環に加えて、複素環には、2個以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通する2個以上の結合及び両方の環に共通する3個以上の原子を含む多環式複素環が含まれる。 そのような橋かけ複素環の例として、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2. 1]ヘプタン及び7-オキサビシクロ[2. 1]ヘプタンが含まれる。 【0036】 単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、そこから水素原子を取り除くことによる、複素環に由来する1価の基を指す。 ヘテロシクリルには、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3-ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3-ジオキセパニル、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピニル、及びヘキサメチレンオキシジル等の単環式ヘテロシクリルが含まれる。 加えて、ヘテロシクリルには、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、及び1,3,4オキサジアゾリルのような芳香族ヘテロシクリル又はヘテロアリールが含まれる。 加えて、ヘテロシクリルは、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルのような多環式ヘテロシクリル 芳香族又は非芳香族の両方を含む を包含する。 上述の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、2個以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通する2個以上の結合及び両方の環に共通する3個以上の原子を含む、多環式ヘテロシクリルが含まれる。 そのような橋かけ複素環の例として、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2. 1]ヘプチル;及び7-オキサビシクロ[2. 1]ヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。 【0037】 単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族的特徴を有する複素環又はヘテロシクリルを指す。 ヘテロアリールの例として、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3-トリアゾール、テトラゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,3,4-チアジアゾール、及び1,3,4-オキサジアゾールが含まれるが、これらに限定されない。 プロバイオティック組成物は、自然に存在する媒介物又は微生物の非天然の比又は組成を有し得る。 例えば、微生物プロバイオティック組成物は、皮膚上で見いだされる単一種類の生物体 例えば、表皮ブドウ球菌MO34若しくはMO38、又はMO34及びMO38 を、自然では通常に見いだされない細胞の密度又は量で含み得る。 代替的に、又は付加的に、微生物プロバイオティック組成物は、上述の単一種類の生物体を含み得るが、これは膏薬、ローション剤、懸濁剤、軟膏剤等の自然には存在しない組成物中に存在する。 更に別の実施形態では、微生物プロバイオティック組成物は、自然では通常に見いだされない密度で、又は非天然に存在する組成物と自然では見いだされない密度で混合された微生物を含み得る。 更に別の実施形態では、微生物プロバイオティック組成物は、組換え操作された微生物 例えば、弱毒化された細菌種 を含み得る。 一実施形態では、共生皮膚細菌は、6-HAPを産生する細菌である。 【0042】 用語「置換された」は、炭化水素、複素環等に関して、親鎖が1つ以上の置換基を含有する構造を指す。 例えば、場合によって置換された炭化水素、ヘテロ炭化水素、複素環、混合環系等は、1つ以上の以下の:ハロゲン、CN、-COOR、-OR、-COR、-OCOOR、-CON R 2、-OCON R 2、-N R 2、NO 2、-SR、-SO 2R、-SO 2N R 2又は-SOR基の置換基による置換を含み得て、式中、Rは、炭化水素、ヘテロ炭化水素、複素環、及び混合環系を含む群から選択される。 アルキル基の任意の置換には、1つ以上のアルケニル基、アリール基又は両方での置換が含まれ、該アルケニル基又はアリール基もまた場合によって置換される。 アルケニル基の任意の置換には、1つ以上のアルキル基、アリール基、又は両方での置換が含まれ、該アルキル基又はアリール基もまた場合によって置換される。 アリール基の任意の置換には、1つ以上のアルキル基、アルケニル基、又は両方でのアリール環の置換が含まれ、該アルキル基又はアルケニル基もまた場合によって置換される。 【0050】 哺乳類の皮膚には、その成長が、湿度、温度、pH、脂質含有量、及び宿主により産生される抗菌性物質の存在等の身体表面上の生態的因子により影響を受ける、多様な微生物群が棲む。 それを通して皮膚表面の微生物が宿主の機能に影響を及ぼす特定の機序は、完全には理解されていないが、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌種の特定菌株が、内在性宿主抗菌ペプチド AMP と共に作用するタンパク質を産生して、感染性病原体に対する直接保護をもたらすことが示されてきた。 例えば、表皮ブドウ球菌によるフェノール可溶性モジュリン PSMg及びPSMd の産生により、黄色ブドウ球菌及びA群連鎖球菌 GAS 等の細菌病原体を選択的に死滅させることができる。 この種はまた、傷害後の炎症を低減し、皮膚T細胞の発達を向上させ、カテリシジン及びb-デフェンシン等の宿主AMPの発現を促進することにより、皮膚免疫機能に恩恵をもたらすことも示されてきた。 無菌マウスは、特定の病原体の無い条件下又は表皮ブドウ球菌と単一関連下で維持されたマウスより、皮膚感染症に対して感受性が高い。 【0051】 共生ブドウ球菌 Staphylococcus 種が宿主防御をもたらすという更なる証拠は、セリンプロテアーゼを産生する表皮ブドウ球菌の特定菌株、又はチアゾリジンを産生する、環状ペプチドを含有するスタフィロコッカス・ルグドゥネンシス Staphylococcus lugdunensis の株のいずれかを伴う鼻のコロニー形成が、黄色ブドウ球菌による鼻のコロニー形成を阻害し得るという観察所見に由来する。 更に近年では、これまでに知られていない多様なAMPを産生する表皮ブドウ球菌、S. ホミニス S. hominis 、及び他のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌種のいくつかの株が、黄色ブドウ球菌によりコロニー化するアトピー性皮膚炎患者に欠乏していることが見いだされ、これらの株の再導入の効果を評価する臨床試験は、これらが、ヒトにおける黄色ブドウ球菌のコロニー形成を直接低減することを実証した。 したがって、皮膚ミクロビオームが、宿主防御を促進するのに重要な役割を果たすという証拠が増加している。 一実施形態では、本発明は、6-HAPを含む方法及び組成物を提供する。 一実施形態では、該組成物及び方法は、6-HAPを産生するプロバイオティック共生細菌を含む。 別の実施形態では、該組成物及び方法は、実質的に精製された6-HAP又はその類似体若しくは誘導体を含む。 別の又は更なる実施形態では、6-HAPを含む組成物は、共生プロバイオティック及び精製された6-HAP又はその類似体若しくは誘導体を含む。 例えば、本発明は、式II 6-HAP に関する化合物が、重要で独特の宿主防御可能性を有することを実証する。 6-HAPは、GAS、GBS、黄色ブドウ球菌 MRSAを含む 及び緑膿菌 P. aeruginosa 等の主要な皮膚病原体の成長を抑制した。 重要なことに、この抗菌活性は、表皮ブドウ球菌、S. ホミニス及びアクネ菌 P. acnes 等のヒト皮膚共生生物に対し、これらの皮膚病原体について選択性であった。 【0057】 共生皮膚微生物が、そのような活性を有する核酸塩基類似体を産生することは、これまで示されていなかった。 しかしながら、他の化学合成された核酸塩基類似体の、DNA合成を阻害する能力は公知である。 例えば、6-メルカプトプリンは、in vivoで6-チオグアニンに変換され、次にグアニンの代わりにDNAに組み込まれる。 8-アザグアニンもまた、同様の機序によりDNA合成を抑制する。 6-HAPと同様に、6-チオグアニン及び8-アザグアニンは、抗生物質及び抗悪性腫瘍の活性の両方を有する。 一般的な共生生物が、これまでに検出されていない強力な突然変異原を産生することは、かなり起こりそうにない。 しかしながら、実際にこれに該当する場合は、これまでに検出されていない、がんに対するリスク因子を同定するために現在の観察所見が非常に意義深いものであり続けるだろう。 したがって、核酸塩基類似体を産生する共生皮膚微生物の能力というこの観察所見は、きわめて重要である。 【0058】 核酸塩基類似体としての6-HAPの注目すべき特質は、病原菌及び腫瘍細胞株に対しては選択的活性を発揮するが、共生生物又は正常細胞に対する毒性はほとんどないという能力である。 表皮ブドウ球菌又はS. ホミニスからこれまでに同定されたAMPもまた、宿主細胞が、それ自体の死滅に抵抗する場合の論理的挙動である、選択的死滅力を発揮することが公知であった。 これらのAMPによる選択的死滅の要因である機序はよく理解されていないが、細胞膜を破壊する能力における差異に起因すると考えられている。 6-HAPの場合では、いくつかの病原体及びがん細胞株のみが、in vitro及びin vivoにおいて阻害された。 マウスに6-HAPを繰り返し静脈内投与した場合に、6-HAPの全身的毒性は観察されず、正常なケラチン産生細胞の成長も、培養液中の6-HAPの高濃度により阻害されなかった。 対照的に、DNA合成阻害剤マイトマイシンCは、細胞成長に対するそのような選択的効果を示さなかった。 したがって、この証拠により、6-HAPによる選択性は、単純に細胞分裂の速度に起因するものではないことが示唆される。 6-HAPは、大腸菌 E. coli の野生型株に対して毒性を示さないが、一方、モリブデン補酵素に関与する遺伝子が欠損している突然変異株の成長を阻害した。 本明細書のデータは、モリブデン酵素mARC2が、6-HAPからNHEKを保護することを実証する。 加えて、mARC2の相対的発現レベルは、がん細胞株よりNHEKにおける方が高かった。 その上、本発明は、6-HAPを無毒化することができ、選択的活性を可能にし得るモリブデン酵素の関与を実証する。 【0060】 本発明の重要性は数倍のものである。 6-HAPの選択的活性は、皮膚ミクロビオームの恒常性を維持するのに必要不可欠であり得て、黄色ブドウ球菌の感染又はコロニー形成を処置するために治療上活用することができ、これはアトピー性皮膚炎の病原において、同様にがん進行又はがんに至る皮膚損傷の処置において重要な役割を果たす。 そのような防御戦略は、有益な共生細菌を非特異的に死滅させ、正常なミクロフローラを死滅させることにより恒常性を破壊する、既存の医薬抗生物質又は消毒薬の使用より理論的に優れている。 加えて、塗布された有益な細菌が、皮膚表面上に首尾よくコロニー形成した場合に、長期持続的保護が達成され得る。 更に、本発明は、表皮ブドウ球菌からの抗悪性腫瘍活性という驚くべき存在を示す。 細菌産物が、腫瘍成長を直接制限し得るという観察所見により、ヒト皮膚ミクロビオームの機能の理解におけるパラダイムシフトが示唆される。 【0063】 本発明のプロバイオティック組成物は、腫瘍性の疾患及び障害を処置し、皮膚損傷及び新生物に関連する治癒を改善し、罹患率を低減し、同様に6-HAPの抗菌活性を通して感染を処置するために使用され得る。 例えば、局所的プロバイオティック組成物は、UV照射により起きる皮膚損傷を処置するために、皮膚を、以下及び本明細書に記載される治療有効量又は阻害有効量の組成物と接触させることにより使用され得る。 【0064】 当技術分野で公知の任意の多様な方法が、プロバイオティック組成物又は本発明の化合物を対象に投与するために使用され得る。 そのような局所製剤は、腫瘍性細胞、新生物に至るUV損傷等を処置するか又は阻害するのに有用である。 製剤の例として、局所的なローション剤、クリーム剤、セッケン、ワイプ等が含まれる。 別の実施形態では、化合物は、式I b の一般式: [式中、 N 1〜N 5は窒素原子であり; X 1〜X 2は炭素原子であり; 破線で結合しているR基は、存在するか、又は該R基が、共有二重結合により別の原子と結合している原子に連結している場合には存在せず; 直線及び破線の両方で表されている結合は、該結合が共有単結合又は共有二重結合であり得ることを示し; 縮合複素環系は、X 1と二重結合を形成するN 2又はN 3との、及びX 2と二重結合を形成するN 4又はN 5との3個の二重結合を含み; R 1は、ヒドロキシル、エステル、カルボン酸、又は-O-R 10であり; R 2、R 4、R 5、及びR 7は、独立して、H、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シクロアルケニル、場合によって置換されたアリールであり; R 10は、D、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルケニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -アルキニル、場合によって置換された C 1〜C 6 -ヘテロアルキニル、場合によって置換された C 3〜C 12 シクロアルキル、場合によって置換された C 4〜C 12 シクロアルケニル、場合によって置換されたアリール、及び場合によって置換された複素環から選択される] を有するか、又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグである。 【0073】 薬学的に許容される塩の調製に使用されるのに好適な酸として、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウム等の無機塩基;及びL-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2- ジエチルアミノ -エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リシン、モルホリン、4- 2-ヒドロキシエチル -モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1- 2-ヒドロキシエチル -ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第2級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2- ヒドロキシメチル -1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンを含む第1級、第2級、第3級、及び第4級の、脂肪族及び芳香族のアミン等の有機塩基が含まれるが、これらに限定されない。 薬学的に許容される陰イオンには、中でも、ハロゲン化物イオン 例えば、Cl-、Br- 、硫酸イオン、酢酸イオン 例えば、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン 、アスコルビン酸イオン、アスパラギン酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、及び乳酸イオンが含まれる。 【0075】 本明細書に開示される化合物はまた、プロドラッグ形態も有し得る。 プロドラッグは、本明細書に開示される化合物の機能的誘導体であり、in vivoで親化合物に容易に変換可能である。 プロドラッグは、ある状況では、投与するのが親化合物より容易であり得るために有用であることが多い。 プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であり得て、一方、親化合物はそうではない。 プロドラッグはまた、医薬組成物中で、親化合物を超えて、向上した溶解度を有することもできる。 プロドラッグは、酵素的プロセス及び代謝性加水分解を含む様々な機序により、親薬物に変換され得る。 プロドラッグの様々な例及び形態は、当技術分野で周知である。 プロドラッグの例は、とりわけ、Design of Prodrugs、H. Bundgaard編、 Elsevier、1985年 、Methods in Enzymology、Vol. 42、309〜396頁、K. Widderら編 Academic Press、1985年 ;A Textbook of Drug Design and Development、Krosgaard-Larsen及びH. Bundgaard編、Chapter 5、H. Bundgaardによる「Design and Application of Prodrugs」、113〜191頁、 1991年 ;H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、Vol. 8、1〜38頁 1992年 ; H. Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、Vol. 77、285頁 1988年 ;及びNogrady 1985年 Medicinal Chemistry A Biochemical Approach、Oxford University Press、New York、 388〜392頁 に見いだされる。 【0076】 本明細書に開示される化合物、薬学的な塩形態及びプロドラッグ形態を含むその誘導体又は類似体を含む医薬組成物は、担体、賦形剤、及び添加剤又は補助剤を使用した、対象への投与に好適な形態であり得る。 頻繁に使用される担体又は補助剤には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及び他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロース及びその誘導体、動物性及び植物性の油、ポリエチレングリコール、並びに減菌水、アルコール、グリセリン及び多価アルコール等の溶媒が含まれる。 静脈内ビヒクルには、流動物及び栄養補充剤 nutrient replenisher が含まれる。 防腐剤には、抗菌剤、キレート剤、及び不活性ガスが含まれる。 他の薬学的に許容される担体には、塩、防腐剤、緩衝剤等を含む水溶液、非毒性賦形剤が含まれ、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第15版、Easton:Mack Publishing Co. 、1405〜1412、1461〜1487 1975年 、及びThe National Formulary XIV. 、第14版、Washington:American Pharmaceutical Association 1975年 に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。 医薬組成物の様々な成分のpH及び正確な濃度は、当技術分野における通例の技術に基づいて調節される。 Goodman and Gilman's、The Pharmacological Basis for Therapeutics 第7版 を参照されたい。 本明細書に開示されるプロバイオティックを含む局所製剤はまた、リポソーム、ミセル、小球体、ナノシステム、及びこれらの混合物を含んでもよい。 様々な態様では、その主要な構成要素が上述の式I又はIIのマトリックス及び局所的プロバイオティック組成物を含む、絆創膏又は包帯が提供される。 様々な態様では、その主要な構成要素がマトリックス及びプロバイオティック共生皮膚細菌を含む、絆創膏又は包帯が提供される。 様々な態様では、その主要な構成要素がマトリックス及びプロバイオティック共生皮膚細菌発酵抽出物を含む、絆創膏又は包帯が提供される。 様々な態様では、その主要な構成要素がマトリックス及びグリセリンを含む、絆創膏又は包帯が提供される。 一実施形態では、上記絆創膏又は包帯は、皮膚の損傷又は傷害の部位に適用される。 別の実施形態では、上記絆創膏又は包帯は、感染部位に適用される。 【0081】 プロバイオティックを含む医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤及びゲル剤の形態に製剤化され得る。 これらのビヒクルは、皮膚軟化薬であるが、抗酸化剤及び防腐剤の添加を一般に必要とする。 【0083】 ゲル剤は、半固体、懸濁液型の系である。 単一相ゲル剤は、液体担体全体にわたり実質的に均一な材料を含有する。 好適なゲル化剤には、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、Carbopol 登録商標 等の架橋アクリル酸ポリマー;酸化ポリエチレン、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、及びポリビニルアルコール等の親水性ポリマー;ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメチルセルロース等のセルロース由来のポリマー;トラガカント及びキサンタンガム等のガム;アルギン酸ナトリウム;並びにゼラチンが含まれる。 【0085】 本発明による医薬組成物は、局部的又は全身的に投与され得る。 典型的には、in vitroで使用される投薬量は、ヒト及び動物の処置に有用な量における有用なガイダンスを提供し得る。 様々な考察が、例えば、Langer、Science、249:1527、 1990年 ;Gilmanら 編 1990年 に記載され、これらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。 投薬レジメンは、最適な治療的応答を提供するために調節され得る。 例えば、数回に分割した用量を毎日投与し得るか、又は治療状況の緊急性により示されるように、用量を比例的に減少することができる。 投与経路に応じて、医薬組成物は、医薬組成物を不活性化する恐れがある酵素、酸、及び他の自然条件の作用から、医薬組成物を保護する材料でコーティングされ得る。 医薬組成物はまた、非経口的又は腹腔内に投与することもできる。 分散体もまた、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中で、並びに油中で調製され得る。 保管及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を予防するための防腐剤を含有し得る。 【0092】 直腸、尿道、及び膣の坐剤は、身体開口部への挿入用の固形物であり、常温で固体であるが、体温で溶融するか又は柔らかくなり、開口部内へ有効成分を放出する。 直腸及び膣の坐剤に利用される薬学的に許容される担体は、本明細書に開示される医薬組成物を用いて製剤化されると体温に近い融点をもたらす剛化剤;並びに亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載の抗酸化剤等の基剤又はビヒクルを含む。 好適なビヒクルには、カカオバター セオブロマ油 、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス ポリエチレングリコール 、鯨ろう、パラフィン、白ろう及び黄ろう、並びに脂肪酸のモノ-、ジ-及びトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコール、メタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリアクリル酸等のヒドロゲル;グリセリン化ゼラチンが含まれるが、これらに限定されない。 様々なビヒクルの組合せが使用されてもよい。 直腸及び膣の坐剤は、圧縮法又は鋳型法により調製され得る。 直腸及び膣の坐剤の典型的な重量は、約2〜約3gである。 【0095】 吸入器又は吹き付け器に使用されるカプセル剤、ブリスター及びカートリッジは、本明細書に開示される医薬組成物の粉末混合物;ラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤;及びl-ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤を含有して製剤化され得る。 ラクトースは、無水又は一水和物の形態であってもよい。 他の好適な賦形剤又は担体には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースが含まれる。 【0098】 本明細書に開示される化合物、薬学的な塩形態及びプロドラッグ形態を含むその誘導体又は類似体を含む医薬組成物は、調節放出性剤形として製剤化され得る。 本明細書で使用される場合、用語「調節放出」は、同一の経路で投与された場合、有効成分の放出の速度又は場所が、即時剤形の速度又は場所とは異なる剤形を指す。 調節放出性剤形には、遅延、延長、長期、持続、拍動性、制御、促進及び高速、標的、プログラム放出、並びに胃保持の剤形が含まれる。 調節放出性剤形における医薬組成物は、マトリックス制御放出性デバイス、浸透圧制御放出性デバイス、多粒子制御放出性デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、小球体、リポソーム、及びこれらの組合せを含むが、これらに限定されない、当業者に公知の多様な調節放出性デバイス及び方法を使用して調製され得る。 有効成分の放出速度もまた、有効成分の粒度及び多形性を変化させることにより調節され得る。 調節放出の例として、米国特許:第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;第4,008,719号;第5,674,533号;第5,059,595号;第5,591,767号;第5,120,548号;第5,073,543号;第5,639,476号;第5,354,556号;第5,639,480号;第5,733,566号;第5,739,108号;第5,891,474号;第5,922,356号;第5,972,891号;第5,980,945号;第5,993,855号;第6,045,830号;第6,087,324号;第6,113,943号;第6,197,350号;第6,248,363号;第6,264,970号;第6,267,981号;第6,376,461号;第6,419,961号;第6,589,548号;第6,613,358号;及び6,699,500号に記載されるものが含まれるが、これらに限定されない。 【0101】 浸食性マトリックスを形成するのに有用な材料として、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン;ガム寒天、アラビアゴム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガティガム、グアーガム、キサンタンガム、及びスクレログルカン;デキストリン及びマルトデキストリン等のデンプン;ペクチン等の親水性コロイド;レシチン等のリン脂質;アルギン酸塩;アルギン酸プロピレングリコール;ゼラチン;コラーゲン;並びにエチルセルロース EC 、メチルエチルセルロース MEC 、カルボキシメチルセルロース CMC 、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース HEC 、ヒドロキシプロピルセルロース HPC 、酢酸セルロース CA 、プロピオン酸セルロース CP 、酪酸セルロース CB 、酢酸酪酸セルロース CAB 、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース HPMC 、HPMCP、HPMCAS、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース HPMCAT 、及びエチルヒドロキシエチルセルロース EHEC 等のセルロース化合物;ポリビニルピロリドン;ポリビニルアルコール;酢酸ポリビニル;グリセリン脂肪酸エステル;ポリアクリルアミド;ポリアクリル酸;エタクリル酸又はメタクリル酸のコポリマー EUDRAGIT、Rohm America, Inc. 、Piscataway、N. ;ポリ メタクリル酸-2-ヒドロキシエチル ;ポリラクチド;L-グルタミン酸及びエチル-L-グルタメートのコポリマー;分解性の乳酸-グリコール酸コポリマー;ポリ-D- - -3-ヒドロキシ酪酸;並びに、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸 2-ジメチルアミノエチル 、及びメタクリル酸 トリメチルアミノエチル 塩化物のホモポリマー及びコポリマー等の他のアクリル酸誘導体が含まれるが、これらに限定されない。 【0102】 更なる実施形態では、本明細書に開示される化合物、薬学的な塩形態及びプロドラッグ形態を含むその誘導体又は類似体を含む医薬組成物は、非浸食性マトリックスデバイスを用いて製剤化される。 いったん投与されると、有効成分が、不活性マトリックスに溶解するか又は分散し、主として拡散により不活性マトリックスを通って放出される。 【0106】 有効成分に加えて、浸透圧性デバイスのコアは、使用環境からデバイスのコア内への水の輸送用の推進力を生じる浸透圧剤を場合によって含む。 【0107】 他の種類の浸透圧剤は、水を吸収し、周囲のコーティングの障壁を越えて浸透圧勾配に影響を及ぼすことができるオスモゲン osmogen である。 好適なオスモゲンには、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウム等の無機塩;デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、及びキシリトール等の糖;アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p-トルンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸等の有機酸;尿素;並びにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。 【0118】 本明細書に開示される化合物、薬学的な塩形態及びプロドラッグ形態を含むその誘導体又は類似体を含む医薬組成物の非経口投与用の調製物には、無菌の水溶液又は非水溶液、懸濁液及び乳濁液が含まれる。 非水性ビヒクルには、オレイン酸エチル、及び植物起源の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水素化植物油、水素化ダイズ油、及びヤシ油の中鎖トリグリセリド、パーム実油等の注射用有機エステルが含まれるが、これらに限定されない。 水混和性ビヒクルには、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール 例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400 、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルアセトアミド、並びにジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されない。 非経口的ビヒクルの例として、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース液、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液、及び不揮発性油が含まれる。 静脈内用ビヒクルには、流動物及び栄養補充剤、電解質補充剤 リンゲルデキストロース液をベースとするもの等 等が含まれる。 他の抗細菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガス等の防腐剤及び他の添加剤もまた含まれ得る。 【0119】 本発明の化合物と共に使用され得る好適な抗細菌剤又は防腐剤には、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチル及びp-ヒドロキシ安息香酸プロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチル-及びプロピル-パラベン、並びにソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。 好適な等張剤には、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースが含まれるが、これらに限定されない。 好適な緩衝剤には、リン酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤が含まれるが、これらに限定されない。 好適な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む本明細書に記載のものである。 好適な局部麻酔薬には、プロカイン塩酸塩が含まれるが、これに限定されない。 好適な懸濁剤及び分散剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む本明細書に記載のものである。 好適な乳化剤には、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン80、及びオレイン酸トリエタノールアミンを含む、本明細書に記載のものが含まれる。 好適な封鎖剤又はキレート剤には、EDTAが含まれるが、これらに限定されない。 好適なpH調整剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が含まれるが、これらに限定されない。 を含むシクロデキストリンが含まれるが、これらに限定されない。 【0121】 一実施形態では、本明細書に開示される化合物、薬学的な塩形態及びプロドラッグ形態を含むその誘導体又は類似体を含む医薬組成物は、使用準備済の無菌溶液として製剤化される。 別の実施形態では、本明細書に開示される化合物、薬学的な塩形態及びプロドラッグ形態を含むその誘導体又は類似体を含む医薬組成物は、使用前にビヒクルで復元される、凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含む、無菌乾燥可溶性製品として製剤化される。 また別の実施形態では、本明細書に開示される化合物、薬学的な塩形態及びプロドラッグ形態を含むその誘導体又は類似体を含む医薬組成物は、使用準備済の無菌懸濁剤として製剤化される。 また別の実施形態では、本明細書に開示される化合物、薬学的な塩形態及びプロドラッグ形態を含むその誘導体又は類似体を含む医薬組成物は、使用前にビヒクルで復元される、無菌乾燥不溶性製品として製剤化される。 更に別の実施形態では、本明細書に開示される化合物、薬学的な塩形態及びプロドラッグ形態を含むその誘導体又は類似体を含む医薬組成物は、使用準備済の無菌乳剤として製剤化される。 【0123】 本明細書に開示される化合物、薬学的な塩形態及びプロドラッグ形態を含むその誘導体又は類似体を含む、注射使用に好適な医薬組成物には、無菌注射用の溶液剤又は分散剤の即時調製用の、無菌水溶液 水溶性 又は分散剤及び無菌粉末が含まれる。 全ての場合において、本明細書に開示される化合物、薬学的な塩形態及びプロドラッグ形態を含むその誘導体又は類似体を含む医薬組成物は、無菌であるべきであり、容易な注射針通過性が存在する程度まで流体でなければならない。 担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール 例えば、グリセリン、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等 、好適なこれらの混合物、並びに植物油を含有する溶媒又は分散媒体であり得る。 適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用により、分散体の場合に必要とされる粒度の維持により、界面活性剤の使用により、維持することができる。 微生物作用の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等のような様々な抗細菌剤及び抗真菌剤により達成することができる。 多くの場合には、組成物中に、例えば、糖、マンニトール、ソルビトール等のポリアルコール、又は塩化ナトリウムのような等張剤を含むことが典型的である。 注射用組成物の長期吸収は、組成物中に、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような、吸収を遅らせる薬剤を含むことによりもたらすことができる。 【0125】 本明細書に開示される化合物、薬学的な塩形態及びプロドラッグ形態を含むその誘導体又は類似体を含む医薬組成物は、例えば、不活性希釈剤又は同化可能な食用担体と共に、経口投与することができる。 本明細書に開示される化合物、薬学的な塩形態及びプロドラッグ形態を含むその誘導体又は類似体、並びに他の成分を含む医薬組成物はまた、硬-シェル若しくは軟-シェルのゼラチンカプセル剤に封入され、錠剤に圧縮されるか、又は個々の食事に直接組み込まれ得る。 経口治療的投与用に、本明細書に開示される化合物、薬学的な塩形態及びプロドラッグ形態を含むその誘導体又は類似体を含む医薬組成物は、賦形剤と共に組み込まれ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハ等の形態で使用され得る。 【0126】 錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、以下の:トラガント gragacanth 、アカシア、コーンデンプン、又はゼラチン等の結合剤;リン酸二カルシウム等の賦形剤;コーンデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊作用剤;ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤;及びスクロース、ラクトース若しくはサッカリン等の甘味剤、又はペパーミント、トウリョクジュの油、若しくはチェリー香料等の着香剤も含有することができる。 単位剤形がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、液体担体を含むことができる。 様々な他の材料は、コーティングとして、又は他の場合には、投薬単位の物理的形態を調節するために存在し得る。 例えば、錠剤、丸剤、又はカプセル剤は、セラック、糖、又は両方でコーティングされ得る。 シロップ剤又はエリキシル剤は、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー又はオレンジ香料としての香料のような薬剤を含有することができる。 【0131】 治療有効量は、対象の症状 例えば、腫瘍成長、がん拡散等 を減少させるのに十分な量として測定され得る。 一般に、最適な投薬量は、対象の体重、がん又は新生物の種類、重さ、性別、及び症状の程度等の障害及び要因に依存する。 それにもかかわらず、好適な投薬量は、当業者により容易に決定され得る。 典型的には、好適な投薬量は、0. 【0134】 化学療法剤の例として:チオテパ及びCYTOXAN 登録商標 シクロホスファミド等のアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン piposulfan 等のスルホン酸アルキル;ベンゾドパ benzodopa 、カルボコン、メツレドパ meturedopa 、及びウレドパ uredopa 等のアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びチイメチロールオメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン;アセトゲニン 例えば、ブラタシン及びブラタシノン ;カンプトテシン 合成類似体トポテカンを含む ;ブリオスタチン;カリスタチン callystatin ;CC-1065 そのアドゼレシン、カルゼレシン carzelesin 及びビセレシンの合成類似体を含む ;クリプトフィシン 詳細にはクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8 ;ドラスタチン;デュオカルマイシン 合成類似体、KW-2189及びCB1-TM1を含む ;エリュテロビン;パンクラチスタチン pancratistatin ;サルコジクチン sarcodictyin ;スポンジスタチン spongistatin ;クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド cholophosphamide 、エストラムスチン、イホスファミド、メクロルエタミン、メクロルエタミン酸化物塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン novembichin 、フェネステリン phenesterine 、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード;カルマスティン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等のニトロソ尿素;ビンカアルカロイド;エピポドフィロトキシン;抗生物質、例えばエンジイン抗生物質 例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマール gammall 及びカリチアマイシンオメガール omegall ;L-アスパラギナーゼ;アントラセンジオン置換尿素;メチルヒドラジン誘導体;ダイネミシン dynemicin Aを含むダイネミシン;クロドロネート等のビスホスホネート;エスペラミシン;同様にネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団 、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン detorubicin 、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ADRIAMYCIN 登録商標 ドキソルビシン モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む 、エピルビシン、エソルビシン esorubicin 、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン quelamycin 、ロドルビシン rodorubicin 、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等;メトトレキサート及び5-フルオロウウラシル 5-FU 等の代謝拮抗薬;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン thiamiprine 、チオグアニン等のプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗-アドレナル adrenal ;フロリン酸等の葉酸補充剤;アセグラトン;アルドホスファミド配糖体;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル bestrabucil ;ビスアントレン;エダトレキサート;デフォファミン defofamine ;デメコルチン;ジアジクオン;エフロルニチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;マイタンシン及びアンサミトシン等のマイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニチアエリン nitiaerine ;ペントスタチン;フェナメ ト phenamet ;ピラルビシン;ロソキサンチオン losoxantione ;ポドフィリン酸 podophyllinic acid ;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK 登録商標 多糖複合体 JHS Natural Products、Eugene、Oreg. ;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2 2''-トリクロロトリエチルアミン;トリコセシン 特にT-2トキシン、ベラクリンA verracurin A 、ロリジンA及びアングイジン ;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン gacytosine ;アラビノシド 「Ara-C」 ;シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、TAXOL 登録商標 パクリタキセル Bristol-Myers Squibb Oncology、Princeton、N. 、ABRAXANE 登録商標 クレモホール無含有、パクリタキセルのアルブミン-操作されたナノ粒子製剤 American Pharmaceutical Partners、Schaumberg、Ill. 、及びTAXOTERE 登録商標 ドセタキセル Rhone-Poulenc Rorer、Antony、France ;クロラムブシル;GEMZAR 登録商標 ゲムシタビン ;6-チオグアニン;メルカプトプリン;トトレキサート;シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン等の白金配位錯体;ビンブラスチン;白金;エトポシド VP-16 ;イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン; NAVELBINE 登録商標 ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;イリノテカン 例えば、CPT-11 ;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン DFMO ;レチノイン酸等のレチノイド;カペシタビン;ロイコボリン LV ;イリノテカン;副腎皮質抑制剤;副腎皮質ステロイド;プロゲスチン;エストロゲン;アンドロゲン;ゴナドトロピン放出ホルモン類似体;並びに任意の上述の薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が含まれる。 また本定義には、例えば、タモキシフェン NOLVADEX 登録商標 タモキシフェンを含む 、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン trioxifene 、ケオキシフェン keoxifene 、LY117018、オナプリストン onapristone 、及びFARESTON-トレミフェンを含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬 SERM 等の、腫瘍に対するホルモン作用を調節するか又は阻害するために作用する抗ホルモン剤;例えば、4 5 -イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE 登録商標 酢酸メゲストロール、AROMASL 登録商標 エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、RIVISOR 登録商標 ボロゾール、FEMARA 登録商標 レトロゾール、及びARTMIDEX 登録商標 アナストロゾール等の副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤;並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリン等の抗アンドロゲン;同様にトロキサシタビン 1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体 ;詳細には、例えばPKC-アルファ、Ralf及びH-Ras等の、異常細胞増殖に関係づけられるシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害する、アンチセンスオリゴヌクレオチド;VEGF-A発現阻害剤 例えば、ANGIOZYME 登録商標 リボザイム 及びHER2発現阻害剤等のリボザイム;例えば、ALLOVECTIN 登録商標 ワクチン、LEUVECTIN 登録商標 ワクチン、及びVAXID 登録商標 ワクチンのような遺伝子療法用ワクチン;PROLEUKIN 登録商標 rJL-2;LURTOTECAN 登録商標 トポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELLX 登録商標 rmRH等のワクチン;トラスツズマブ等の抗体、並びに任意の上述の薬学的に許容される塩、酸又は誘導体も含まれる。 ある実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アモキシシリン、アンピシリン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズトレオナム、アズロシリン、バシトラシン、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジダイム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、シラスチン cilastin 、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、コリスチン、ダルホプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エナフロキサシン enafloxacin 、エンビオマイシン、エルタペネム、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、ハービマイシン herbimicin 、イミペネム、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マフェニド、モキシフロキサシン、メロペネム、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、ムピロジン mupirozin 、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB polymixin B 、プロクロルペラジン、プロントシル prontocil 、キヌプリスチン、リファブチン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、チオアセタゾン、チオリダジン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、及びバンコマイシンを含むが、これらに限定されない、1つ以上の抗生物質と組み合わせることができる。 【0137】 ある実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アモロルフィン、アンホテリシンB、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロクス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ニスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン rimocidin 、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、及びボリコナゾールを含むが、これらに限定されない、1つ以上の抗真菌剤と組み合わせることができる。 【0140】 本発明はまた、腫瘍細胞、がん細胞又は腫瘍性細胞を、化合物、薬学的な塩及びプロドラッグ形態を含むその誘導体又は類似体と、阻害有効量で接触させることにより、腫瘍又はがんの成長を阻害する方法も提供する。 用語「接触させること」は、細胞 例えば、腫瘍、がん又は腫瘍性細胞 を薬剤に曝露することを指す。 生物体を本発明の局所的プロバイオティック組成物と接触させることは、例えば、局所的プロバイオティック組成物を細菌培養液に添加し、細菌の感受性を試験することにより、in vitroで起こり得る。 あるいは、接触は、例えば、局所的プロバイオティック組成物を、細菌感染に苦しんでいる対象、感染に感受性が高い対象又はがんに罹患しているか若しくは発症のリスクがある対象と接触させることにより、in vivoで起こり得る。 【0145】 ラベルは、容器上にあるか又は容器に付随し得る。 ラベルを形成する文字、数字又は他の文字が容器自体に付着され、成型されるか又はエッチングされている場合、ラベルは容器上にあり得て;ラベルは、例えば添付文書として、容器も保持する入れ物又はキャリアー内に存在する場合、容器に付随し得る。 ラベルは、内容物が、特定の治療的用途に使用されるべきであることを示すために使用することができる。 ラベルはまた、本明細書に記載の方法における等の、内容物の使用に関する指示を示すこともできる。 これらの他の治療剤は、例えば、Physicians' Desk Reference PDR に示されるか、又は他の場合には当業者により決定される量で使用され得る。 同一性及び相同性を決定する方法は、当技術分野できわめて周知であり、少なくとも過去20年間実施されてきた。 遺伝子発現の検出は、定量的RT-PCR、サザンブロット、ノーザンブロット等により決定することができる。 【0147】 本発明はまた、皮膚がんのリスク又は存在を決定する診断も提供する。 この方法は、皮膚がんのリスクがあるか又は有する対象の皮膚からミクロビオーム試料を得ること、及び式I若しくはIIの化合物の産生を測定すること、又は式I若しくはIIの化合物を産生するミクロビオーム中の細菌を同定することを含み、式I若しくはIIの化合物又は式I若しくはIIの化合物を産生する細菌の存在は、がん又はがんを発症するリスクを示している。 一実施形態では、対象はヒト対象である。 別の実施形態では、この方法は、表皮ブドウ球菌株の存在を確認することを含む。 epi-MO34 UCSD 20180315 の表現型を有する。 【0149】 細菌。 表皮ブドウ球菌の臨床株を、6か月間にわたり病院と接触がなかった健康なドナーの皮膚表面から単離した。 全ての株を、ウサギ血漿に関するコアグラーゼ及びカタラーゼの活性により特徴付けした。 表皮ブドウ球菌株を、API-Staph BIOMERIEUX Inc. 、Lyon、フランス を使用して、全長16SrRNA遺伝子配列により更に特徴付けした。 表皮ブドウ球菌 ATCC12228及びATCC1457 、黄色ブドウ球菌 ATCC35556 、S. ホミニス ATCC27844 、大腸菌 ATCC25922 及び緑膿菌 ATCC14213 を、American Type Culture Collection Manassas、VA から入手した。 GAS NZ131 、GBS DK23 並びにMRSA USA300及びSanger252 は、寛大にも寄贈された。 【0150】 6-HAPの特徴付け及び精製。 濾過した培養上清を凍結乾燥し、残渣をメタノール中で懸濁させ、タンパク質を沈殿させた。 上清を真空下で乾燥し、残留物質を水に溶解した。 6-HAPはC18逆相カラムに弱く保持されるので、溶液をSep-Pakカートリッジ Waters Co. 上清をHPLCにより分離した。 各精製工程後、GAS NZ131 に対する放射拡散アッセイにより活性を決定した。 精製された化合物を、質量分析及びNMRにより特徴付けした。 精製された6-HAPを凍結乾燥し、乾燥重量を測定して、比活性を測定した。 5〜0. 8 に達するまで培養した。 インキュベーション後、好適な寒天プレート上に細菌の10倍連続希釈液を広げた後にCFUを計数することにより、生存細菌数を測定した。 24時間のインキュベーション後、生存細菌の3-log減少 99. 【0154】 In vitroでのDNA重合アッセイ。 Oddyssey Imaging System LI-COR Biosciences、Lincoln、NE を用いて、蛍光を可視化した。 【0155】 細胞培養液及び細胞増殖アッセイ。 B16F10マウス黒色腫、Pam212、L5178及びYAC-1マウス黒色腫の細胞株を、American Type Culture Collectionから入手した。 Pam212、L5178及びYAC-1の細胞株を、ピルビン酸ナトリウム 1mM 、非必須アミノ酸 0. 6-HAPと共に4時間 腫瘍細胞株 又は24時間 NHEK のインキュベーション後、細胞の増殖活性を、Cell Proliferationキットを用いてマニュアル Roche に基づいて、BrdU組み込みを監視することにより比色分析的に決定した。 【0157】 HPLC。 溶出プロファイルを、270nmにおける吸光度で監視した。 各精製工程後、GAS NZ131 に対する放射拡散アッセイにより、活性を決定した。 精製された6-HAPを凍結乾燥し、乾燥重量を測定して、比活性を測定した。 【0158】 質量分析。 Thermo Finnigan MAT900XL質量分析計 Thermo Scientific、Waltham、MA を、低分解能電子衝突質量分析 LR-EI-MS 及び高分解能エレクトロスプレーイオン化質量分析 HR-EI-MS の両方で利用し、試料導入用に直接挿入プローブを使用した。 0mAの放出電流を伴い、電子エネルギーを70eVに設定した。 高分解能エレクトロスプレーイオン化MS HR-ESI-MS 分析を、Thermo LTQ Orbitrap XL質量分析計で実施した。 【0159】 1H-NMR。 6-HAPの 1H NMRスペクトルを、Mercury Plus 500 MHz Varian機器で記録した。 19 s, 1H , 8. 17 s, 1H. 74 br s, 1H , 10. 87 br s, 0. 7H , 9. 50 br s, 1H , 8. 08 br s, 1H , 7. 75 br s, 1H , 7. 48 br s, 0. 【0160】 6-HAPの合成。 6-HAPを、既報告の手順に基づいてわずかな修正を加えて調製した Preparation of nucleobases and nucleosides as antiparasitic agents、Loakes、D. ;Too, K. 、PCT Int. Apl. 、2007135380、2007年11月29日。 ヒドロキシルアミン塩酸塩 1. 20g、17. 3mmole を20mLの沸騰無水エタノールに溶解し、4mLの熱無水エタノール中の水酸化カリウム 1. 12g、20. 0mmole の溶液を添加した。 沈殿したKClを濾過し、2mLの熱エタノールで3回洗浄した。 次に、7mLの無水エタノールに溶解した6-クロロプリン 300mg、1. 94mmole Sigma、St. Louis、MO を、ヒドロキシルアミン溶液に添加した。 反応物を2時間還流し、次に室温まで冷却し、終夜放置した。 84 br s, 1H , 10. 92 br s, 0. 5H , 9. 48 br s, 1H , 8. 08 br s, 0. 6H , 7. 77 s, 1H , 7. 48 br s, 0. 7 は、報告されたものと一致する。 作製された6-HAPを、上述のVenusil XBP NH2及びPolyHYDROXYETHYL Aを使用して、HPLCにより精製した。 【0162】 In vivoにおける皮膚感染症アッセイ。 C57BL6マウス 6〜8週の雌 の背部皮膚を、細菌塗布の少なくとも24時間前に、剪毛し、脱毛クリーム剤で処置し、水ですすいだ。 剪毛した皮膚を、アルコールスワブで2回清浄して、元々コロニー化していた細菌を除去した。 表皮ブドウ球菌 MO34又はATCC1457 をTSB中で終夜培養し、PBSで洗浄し、次にPBS中で再懸濁させた。 5〜0. 8 まで、それぞれTHB又はTSB中で培養し、洗浄し、PBS中で再懸濁させた。 細菌を、1mLのTHB又はTSB中で、スワブヘッドで勢いよくボルテックスすることにより懸濁させた。 細菌懸濁液の10倍連続希釈液を、血液寒天プレート又はマンニトール塩寒天プレート上に広げて、CFUを計数した。 血液寒天プレート上で、GAS 溶血性 を表皮ブドウ球菌 非溶血性 から識別し、マンニトール塩寒天プレート上で、MRSA マンニトール陽性:大きい黄色コロニー を表皮ブドウ球菌 マンニトール陰性:小さいピンク色コロニー から識別した。 【0168】 MO34株から分泌される、抗菌活性の要因である分子を特徴付けるために、GASに対する活性に基づく馴化培地から抗菌性分子を精製した。 5精製工程の最後のクロマトグラフィーにおいて、単一ピークを単離した。 精製された化合物の最終収率は、6. 4Lの培養上清から7mgであった。 この精製画分は、GAS成長阻害の強力な領域を示し、MO34及びMO38株の培養上清においてのみ見いだされたが、ATCC12228及びATCC1457株等の実験室株には見いだされなかった。 この抗菌性分子は、熱安定性 であり、プロテアーゼ-非感受性 であり、したがって、活性はタンパク質でない可能性があることを示唆している。 【0169】 抗菌性表皮ブドウ球菌株による皮膚コロニー形成は、病原体から保護する。 皮膚表面に非タンパク質抗生物質を産生する表皮ブドウ球菌の株によるコロニー形成の生理学的関連性を検討するために、MO34若しくは検出可能な抗菌活性を伴わない表皮ブドウ球菌の対照株 ATCC1457 、又はビヒクル単独を、マウス背部皮膚表面に塗布した。 塗布の2時間後、次にこの部位を、規定量のGAS又はMRSAに曝露した。 抗菌性株によりコロニー化された皮膚は、6時間内に病原体の成長が阻害されたが、対照株又はビヒクルによりコロニー化された皮膚は阻害されなかった 及びb。 これらのデータにより、抗菌性表皮ブドウ球菌株によるコロニー形成が、皮膚表面の微生物病原体に対して保護的であることが示唆される。 【0170】 表皮ブドウ球菌により産生された抗生物質の構造解析。 精製された抗菌性画分の高分解能エレクトロスプレー ES -質量分析により、151. 0487の質量を有する分子を同定し、C 5H 5N 5O 計算値d:151. 0489 の分子式 が予測された。 アンモニウム- 15N塩化物の存在下で表皮ブドウ球菌を培養した場合、この同位体はこの分子の窒素原子に組み込まれ、これは新規の合成を介して生成されたが、培養液培地中の成分の発酵又は分解によるものではないことを示している。 19、8. 74, 1H; 10. 87 0. 7H; 9. 50, 1H; 8. 08, 1H; 7. 75, 1H; 7. 48, 0. 60、144. 94、148. 17、150. 28、150. これらのNMR化学シフトにより、5個の窒素原子のうちの1個に結合した付加的な酸素原子を伴うプリン部分の存在が示唆された。 化学式C 5H 5N 5Oを考慮すると、構造は6-N-ヒドロキシアミノプリン 6-HAP と予測された。 この予測構造を確認するために、6-HAPの化学合成を実施した。 天然化合物は、 1H-NMRにより、合成6-HAPと同一の化学シフトを有した。 加えて、電子衝突MSによる天然化合物の断片化プロファイル もまた、合成生成物の断片化プロファイルと一致した。 最も重要なことに、合成6-HAPのGASに対する抗菌活性は、天然生成物の抗菌活性と同等であった。 したがって、合わせたデータにより、この表皮ブドウ球菌株によって生じた抗菌活性が、6-HAP により媒介されたことが示された。 【0171】 in vitroにおける6-HAPの抗菌活性。 様々な細菌に関する6-HAPの特異性を検討するために、最小限殺菌濃度 MBC を、in vitroにおける24時間のインキュベーションでの用量依存性死滅曲線に基づいて決定した 表1。 6-HAPは、in vitroにおいて、GAS NZ131 、B群連鎖球菌 GBS DK23 、メチシリン-感受性黄色ブドウ球菌 ATCC35556 、メチシリン-耐性黄色ブドウ球菌 MRSA 株 USA300及びSanger252 、緑膿菌 P. aeruginosa ATCC14213 を含む数種の主要な皮膚病原体を死滅させるか又は成長を抑制した。 対照的に、6-HAPは、スタフィロコッカスホミニス S. ホミニス ATCC27844 及び大腸菌 E. coli ATCC25922 及びアクネ菌 Propionibacterium acnes ATCC6919 に対して弱い抗菌活性を示した。 表皮ブドウ球菌 ATCC12228 もまた、6-HAPに対して耐性であった。 【0173】 6-HAPの代謝拮抗作用機序。 6-HAPは、アデニンと構造的に同様であるため、6-HAPが、宿主 2により産生される大部分の他の皮膚表面AMP、又は表皮ブドウ球菌 17、18からのこれまでに記載されたバクテリオシンにより使用される膜透過とは異なる機序により細菌成長を阻害すると、本発明者らは仮定した。 これを検討するために、6-HAPによる死滅動態と、膜を破壊する能力を有する強力なヒトAMPであるLL37、及び公知のDNA合成阻害剤であるマイトマイシンCによる死滅動態とをまず比較した。 GASの経時的な成長は、6-HAPにより、マイトマイシンCとは同様であるがLL37より遅い速度で阻害された。 1時間のインキュベーション後、LL37はGAS膜の透過性を破壊し、一方、6-HAP及びマイトマイシンCは破壊しなかった。 6-HAPはまた、6時間のインキュベーション後、正常なヒト表皮ケラチン産生細胞 NHEK 又はヒト脂腺細胞株SZ95の細胞膜透過性に直接影響を及ぼすこともなかった。 【0174】 本発明者らは、次に、DNA合成に対する6-HAPの効果を評価した。 GASのゲノムDNAへのBrdU組み込みの有意な抑制を、時間依存方式で観察することができた。 しかしながら、6-HAPは、表皮ブドウ球菌におけるBrdU組み込みに影響を及ぼさなかった。 無細胞系におけるDNA伸長に対する6-HAPの作用を直接検討するために、25-bpテンプレート及びマッチする18-bp蛍光プライマーを設計して、in vitroにおいてクレノウ exo - DNAポリメラーゼによるDNA伸長を測定した。 これらのデータにより、6-HAPは、アデノシン-チミジン塩基対形成を妨害することにより、DNA合成を阻害することが示唆された。 実際に、過剰のアデニン添加により、6-HAPのGASに対する抗菌活性は部分的に減少した。 この変異原性活性の高感度アッセイは、6-HAPとビヒクルとを比較して差異を検出しなかったが、一方、メタンスルホン酸メチルを用いた処置は該アッセイに関して正の対照であり、高頻度の変異を誘起した。 これらのデータは、正常な共生ミクロビオームの生成物としてのこの分子の長期間続く存在にもかかわらず、表皮ブドウ球菌と腫瘍性形質転換との間に関連性がないことと一致している。 【0177】 哺乳類細胞において、ミトコンドリア一酸化物還元成分 mARC 1及び2は、N-ヒドロキシル化核酸塩基類似体を基準的な核酸塩基に還元できることが示された。 mARC1及びmARC2の相対的発現レベルは、NHEKにおいて、Pam212、L5178及びB16F10等のがん細胞株におけるレベルよりもかなり高かった。 したがって、mARCが、NHEKにおける6-HAPの解毒作用に寄与し得ると本発明者らは仮定した。 siRNAを用いた遺伝子サイレンシングは、NHEKにおけるmARC1及びmARC2の発現を著しく減少させ 、6-HAPに対する細胞感受性を増加させて、mARC2が6-HAPから細胞を保護することを示唆している。 【0178】 マウスにおける皮膚感染及び黒色腫成長に対する、6-HAPを用いた全身投与の効果。 6-HAPはin vitroにおいて抗菌活性及び抗増殖活性の両方を示したため、次に、in vivoにおける6-HAPの全身的活性を探究した。 この応答は、に見られる以前の結果と一致しており、迅速に分裂する正常なケラチン産生細胞の増殖の阻害がないことを実証している。 GASの接種後、6-HAPの単回注射により、マウスにおける臨床的病変サイズ 〜b 及びGAS生存度 は有意に抑制された。 【0180】 UV-誘発性の皮膚腫瘍形成に対する、表皮ブドウ球菌による皮膚コロニー形成の効果。 6-HAPが、in vitro及びin vivoにおいて数種の腫瘍株の増殖を阻害したというデータを考慮して、6-HAPを産生する表皮ブドウ球菌の株によるコロニー形成が、UV-B照射により誘発された皮膚腫瘍形成に対して保護的であると本発明者らは仮定した。 この仮説に取り組むために、二段階発癌モデルを利用した。 SKH-1無毛マウスをDMBAで1週間処置し、続いてUV-B照射を週2回及び表皮ブドウ球菌で皮膚上塗布を週6回行った。 対照的に、6-HAPを産生する表皮ブドウ球菌MO34株を用いた頻回の塗布により、腫瘍の発生率及び数は著しく減少した 〜b、d。 異常組織発生検査により、対照株によりコロニー化されたSKH-1マウスが扁平上皮乳頭腫を発症したという差異が示された。 乳頭腫の発症は、6-HAP株を用いた皮膚上塗布により首尾よく阻害された 、d、f。 これらのデータにより、表皮ブドウ球菌により産生された6-HAPが、皮膚表面での新生物形成に対する耐性に寄与することが示唆される。 加えて、両方の株が腫瘍及び皮膚の真皮に浸透し -h 、表皮ブドウ球菌と腫瘍細胞又は皮膚存在細胞 skin residing cell との間の直接的相互作用を示唆している。 このデータは、一部の皮膚ミクロビオームが、ヒト皮膚の上皮障壁に浸透することができるという本発明者らのこれまでの観察所見と一致している。

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